Пероральные противодиабетические препараты – сахароснижающие таблетки – помогают людям, чей организм продолжает вырабатывать инсулин (большинство людей с сахарным диабетом), контролировать уровень сахара в крови. Эти медикаменты обычно назначаются людям с сахарным диабетом 2 типа параллельно со специфическими изменениями диеты и регулярным выполнением физических упражнений. Некоторые из этих противодиабетических таблеток могут назначаться в комбинации для достижения оптимального контроля уровня сахара крови.
Помните, что люди с сахарным диабетом 2 типа имеют две проблемы, которые ведут к повышению уровня сахара (глюкозы) в кровотоке:
У них не вырабатывается достаточное количество инсулина, для того чтобы переместить глюкозу внутрь клеток, как это должно происходить.
Клетки организма становятся резистентными к инсулину (инсулинорезистентность), а это значит, что они не воспринимают глюкозу должным образом.
Со временем у людей с сахарным диабетом 2 типа развивается то, что называется бета-клеточной недостаточностью. Это означает, что клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, не могут больше его высвобождать в ответ на высокий уровень сахара крови. Поэтому такие люди для лечения своего сахарного диабета часто нуждаются в инъекциях инсулина либо в комбинации со своими противодиабетическими таблетками, либо в качестве монотерапии.
Какие существуют типы противодиабетических таблеток?
Противодиабетические таблетки делятся на категории на основании их принадлежности к определенному типу. Существует несколько категорий таблеток для диабетиков и каждая из них имеет другой принцип действия.
Препараты сульфанилмочевины. Эти противодиабетические таблетки снижают сахар крови путем стимулирования поджелудочной железы к высвобождению большего количества инсулина. Первые разработанные препараты этой группы – Dymelor, Diabinese, Orinase и Tolinase – не использовались широко, потому что были недостаточно мощными и краткодействующими, в отличие от более новых препаратов сульфанилмочевины. Этими препаратами являются глибенкламид (Манинил), гликлазид (Минидиаб, Диабетон MR), глимепирид (Амарил, Глирид). Препараты этой группы могут вызывать снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 1-2%.
Бигуаниды. Эти противодиабетические таблетки улучшают способность инсулина перемещать сахар в клетки, особенно в мышечные. Они также предотвращают высвобождение печенью запасов сахара. Бигуаниды не должны применяться у людей с почечной или сердечной недостаточностью, потому что повышают риск высвобождения и значительного скопления кислотных оснований (это называется кетоацидозом). Они могут снижать уровень HbA1c на 1-2%. В эту группу входит метформин (Глюкофаж, Сиофор, Метформин Гексал).
Тиазолидиндионы. Препараты этой группы повышают эффективность инсулина (улучшение инсулинорезистентности) в мышечной и жировой ткани. Они снижают количество сахара, высвобождаемого печенью, и делают жировые клетки более чувствительными к действию инсулина. Actos и Авандияявляются двумя представителями этого класса. При применении этих медикаментов уровень HbA1c снижается на 1-2%. Действие этих препаратов на снижение уровня сахара начинается через несколько недель после первого приема. С осторожностью эти медикаменты используются у людей с сердечной недостаточностью. Если Вы принимаете медикаменты из этой группы, Ваш доктор будет периодически проверять функцию печени при помощи исследования Вашей крови.
Ингибиторы альфа-глюкозидаз, включая акарбозу (Глюкобай) и миглитол. Эти препараты блокируют ферменты, которые участвуют в усвоении крахмала, замедляя рост уровня сахара в крови. Таблетки из этой группы могут вызывать диарею и метеоризм. Они могут снижать уровень гликозилированного гемоглобина на 0,5-1%.
Меглитиниды, включая Новонорм и Старликс. Эти противодиабетические медикаменты снижают уровень сахара в крови путем стимулирования поджелудочной железы к высвобождению большего количества инсулина. Эффект препаратов этой группы зависит от уровня глюкозы в крови. Они считаются глюкозозависимыми. Высокий уровень сахара крови заставляет этот класс препаратов высвобождать инсулин. В отличие от сульфаниламидов, которые увеличивают высвобождение инсулина независимо от уровня глюкозы, что может привести к гипогликемии.
Ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP-IV), включая Januvia. Эти препараты снижают уровень сахара в крови пациентов с сахарным диабетом 2 типа, повышая секрецию инсулина поджелудочной железой и снижая продукцию сахара. Эти противодиабетические медикаменты повышают секрецию инсулина, когда уровень сахара крови высокий. Они также сигнализируют печени, чтобы та прекратила вырабатывать избыточное количество сахара. Кроме того, ингибиторы DPP-IV контролируют уровень сахара не вызывая увеличения веса. Такие препараты могут приниматься самостоятельно или вместе с другими медикаментами, такими как метформин.
Комбинированное лечение. Существует несколько комбинированных сахароснижающих препаратов, которые сочетают в себе 2 медикамента в одной таблетке. Например, Глюкованс – он сочетает в себе глибурид (препарат из группы сульфанилмочевины) и метформин. Или Metaglip, в котором скомбинированы глипизид (сульфанилмочевина) и метформин, а также Avandamet, в котором сочетаются метформин и розиглитазон (Авандия).
Исследования показали, что некоторые противодиабетические препараты могут помочь предотвратить развитие сахарного диабета и связанных с ним осложнений. Метформин и Precose показали снижение риска развития сахарного диабета 2 типа, особенно в сочетании с изменениями образа жизни, такими как соответствующая диета и регулярные физические нагрузки. Actos показал снижение риска сердечных приступов, инсультов и преждевременной смерти у людей с сахарным диабетом 2 типа. Исследователи продолжают изучать профилактические свойства других медикаментов.
| Группа препаратов | Механизм действия |
| Препараты сульфонилмочевины | |
| Меглитиниды и производные фенилаланина | Стимуляция секреции инсулина |
| Бигуаниды | Снижение продукции глюкозы печенью Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой тканей |
| Тиазолидиндионы (глитазоны) | Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой тканей Снижение продукции глюкозы печенью |
| Ингибиторы а-глюкозидазы | Снижение всасывания глюкозы в кишечнике |
| Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 | Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и восстановление первой фазы секреции инсулина Глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью Замедление опорожнения желудка Уменьшение потребления пищи |
| Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины) | Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина Подавление секреции глюкагона Снижение продукции глюкозы печенью Замедление опорожнения желудка |
Препараты, способствующие снижению инсулинорезистентности
Метформин
Метформин является единственным из использующихся на данный момент бигуанидов в связи риском спонтанного лактацидоза на фоне приема фенформина и буформина. Препарат обладает достаточно коротким периодом полувыведения, практически не связывается с белками плазмы, в меньшей степени воздействует на цепи переноса электронов в митохондриальных мембранах, - таким образом, у него практически отсутствует опасность развития спонтанного лактацидоза.
Метформин – препарат экстрапанкреатического (периферического) действия, для осуществления его эффектов необходим эндогенный или экзогенный инсулин. Основные механизмы действия:
1) Снижение продукции глюкозы печенью и снижение уровня гликемии «натощак», связанное с уменьшением ИР гепатоцитов и снижение неконтролируемой продукции глюкозы печенью.
2) Уменьшение инсулинорезистентности: улучшение функционирования тирозинкиназы инсулинового рецептора и транслокации GLUT-1 и GLUT-4 приводит к увеличению утилизации глюкозы в скелетных мышцах.
3) Активация анаэробного гликолиза, уменьшение всасывания глюкозы в тонком кишечнике, снижение постпрандиальной гликемии.
Показания к назначению метформина: СД 2 типа с преобладанием инсулинорезистентности (с ожирением) и гипергликемией натощак в сочетании с немедикаментозыми методами (диета, физические нагрузки). У данного контингента пациентов метформин является препаратом первого выбора.
Начальная доза метформина обычно составляет 500 мг в сутки, для коррекции утренней гипергликемии препарат назначается в 22-23 часа. Прием препарата в 22 часа эффективно снижает повышенную продукцию глюкозы печенью в ночные и ранние утренние часы и нормализует ночную и «тощаковую» гликемию. Эффективная суточная доза метформина - ≈ 2000 мг. Максимальная суточная доза препарата – 3 г. Побочными эффектами являются диспептические расстройства (тошнота, диарея), которая обычно носит транзиторный характер. На фоне приема метформина необходим регулярный контроль уровня лактата крови.
Перед назначением метформина необходимо убедиться в отсутствии у пациента противопоказаний к его назначению, иначе имеется риск развития тяжелого осложнения с высокой летальностью - бигуанид-ассоциированного лактацидоза.
Противопоказания к назначению метформина:
1) Заболевания, сопровождающиеся гипоксией (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, анемия, лактацидоз в анамнезе, инфекционные заболевания).
2) Нарушение функции почек (креатинин сыворотки более 120-130 мкмоль/л, СКФ менее 50 мл/мин).
3) Злоупотребление алкоголем, выраженная патология печени (цирроз, хронический активный, вирусные и инфекционные гепатиты). При повышении трансаминаз более чем в 2 раза от назначения препарата следует воздержаться.
4) Беременность, лактация.
5) СД 1 типа, диабетический кетоацидоз.
6) Метформин подлежит временной отмене (за 3-7 дней) перед полостными операциями и исследованиями с использованием рентгеноконтрастных средств.
Тиазолидиндионы
Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) являются агонистами γ–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом γ-PPAR. При их применении стимулируются ядерные рецепторы, модулируется транскрипция чувствительных к инсулину генов, что повышает активность эндогенного инсулина, т.е. улучшает чувствительность к инсулину, в первую очередь жировой и мышечной тканей.
Тиазолидиндионы, в соответствии с Алгоритмом по управлению СД 2 типа ADA и EASD, 2008 г. отнесен к терапии 2-го ряда («менее хорошо подтвержденная терапия»).
Противопоказания:
Беременность и лактация;
Патология печени, повышение уровня трансаминаз (АЛТ) >2,5 раза;
Сердечная недостаточность.
При применении препаратов возможно развитие побочных эффектов (повышение уровня трансаминаз, снижение уровня гемоглобина, появлении отеков, прибавки в весе в среднем на 4-5 кг); противопоказания к росиглитазону в настоящее время уточняются.
Препараты, воздействующие на инсулиновую секрецию
Препараты, стимулирующие инсулиновую секрециювызывают снижение уровня гликемии преимущественно за счет стимуляции синтеза и секреции инсулина. Данная группа препаратов воздействуют на секреторный дефект β-клеток ПЖЖ, который является одним из основных звеньев патогенеза СД 2 типа и присутствует (в различной степени) у каждого пациента с данным заболеванием.
Группы препаратов, стимулирующих инсулиновую секрецию:
Препараты сульфонилмочевины (ПСМ);
Прандиальные регуляторы гликемии (меглитиниды).
Препараты сульфонилмочевины
Механизм действия: связывание со специфическими рецепторами на мембранах β-клеток ПЖЖ активирует Na + -K + -ATФазу, что вызывает деполяризацию клеточной мембраны, блокаду калиевых и активацию кальциевых каналов. Усиленный вход ионов кальция внутрь клетки приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция. Повышение интрацеллюлярного кальция стимулирует синтез и секрецию (высвобождение ранее синтезированного гормона из секреторных внутриклеточных гранул в кровеносное русло) инсулина.
Препараты сульфонилмочевины в соответствии с Алгоритмом
ADA и EASD, 2008 г. относится к терапии с хорошо доказанной терапии (2 шаг терапии); рекомендуются к назначению при неэффективности модификации образа жизни в сочетании с приемом метформина.
Противопоказания:
СД 1 типа, диабетический кетоацидоз;
Беременность и лактация;
Патология печени и почек (при патологии почек разрешено применение гликвидона, гликлазида, репаглинида).
По степени связи с рецепторами мембран р-клеток ПЖЖ выделяется 3 поколения (генерации) ПСМ. Препараты I генерации (хлорпропамид и др.), внедренные в клиническую практику в 1950-х гг., в настоящее время представляют лишь исторический интерес: сила их связи с рецепторами минимальна, что требовало назначения их в высоких дозах (сотни миллиграммов - граммы), что увеличивало риск побочных и токсических эффектов.
ПСМ II генерации характеризуются значительно более сильной связью со специфическими рецепторами мембран β-клеток ПЖЖ, они эффективны в значительно меньших дозах (миллиграммы -десятки миллиграммов). В настоящее время ПСМ II генерации широко применяются в клинической практике (гликлазид, глибенкламид, гликвидон). В качестве ПСМ IIIгенерации в клинической практике представлен глимепирид.
В таблице 7 суммированы особенности некоторых ПСМ.
Таблица 7
Препараты сульфонилмочевины
Меглитиниды
К препаратам данной группы относятся репаглинид, натеглинид. Связывание меглитинидов со специфическими рецепторами на мембранах β-клеток ПЖЖ обеспечивает быструю и кратковременную стимуляцию инсулиновой секреции. В связи с непродолжительным действием их применяют непосредственно перед приемом пищи по принципу «есть прием пищи - есть прием препарата, нет приема пищи - нет приема препарата».
1.7.3.3. Ингибиторы a-глюкозидаз
Представителем данной группы является акарбоза. Препарат обратимо ингибирует a-глюкозидазы кишечника, расщепляющие медленноусваиваемые углеводы до глюкозы в тонком кишечнике. Действие акарбозы уменьшает всасывание глюкозы из ЖКТ в кровь, что снижает гликемию, в первую очередь, постпрандиальную. Начальная доза акарбозы - 50 мг один раз в сутки перед едой с последующим увеличением на 50 мг 1 раз в неделю до дозы 50 мг 3 раза в день. При необходимости производится дальнейшее увеличение дозы до 100 мг 3 раза в сутки (прием препарата - непосредственно перед едой или во время еды).
Показание: СД 2 типа при неэффективности диеты и физических нагрузок с преобладанием гипергликемии после еды (постпрандиальной).
Противопоказания:
СД 1 типа, диабетический кетоацидоз;
Беременность и лактация;
Заболевания желудочно-кишечного тракта.
Сахароснижающие препараты основных групп сравнимы по воздействию на углеводный обмен, что иллюстрирует динамика гликозилированного гемоглобина (HbA). Данные о сравнительной эффективности ССП представлены в таблице 8.
Пероральные препараты для лечения сахарного диабета - это препаратов, сберегающие инсулин и снижающие содержание глюкозы в крови.
Классификация пероральных сахароснижающих ЛС по химическому признаку и их ЛС в соответствии с МНН представлена на рис. 3.5.
Рис. 3.5. Классификация пероральных сахароснижающих средств по химическому признаку.
Сульфонилмочевинные препараты усиливают секрецию эндогенного (собственного) инсулина, механизм действия их разный, но эффект примерно равный. На рис. 3.6 представлены основные действующие вещества по МНН сахароснижающих ЛС производных сульфонилмочевины.
Рис. 3.6. Сахароснижающие ЛС – производные сульфонилмочевины.
В число производных сульфонилмочевины 1 генерации, применяющихся для лечения СД с 60-х годов, входят следующие вещества:
Карбутамид (МНН) - табл. Сп. ББукарбан (Венгрия).
Хлорпропамид (МНН) - табл. Сп. Б (Польша, Россия).
На фармацевтическом рынке присутствует обширный ассортимент препаратов - производных сульфонилмочевины 2 генерации:
Глибенкламид (МНН) - первый препарат 2 генерации, на рынке с 1969 г.; табл. Сп. Б. На фармацевтическом рынке имеются предложения Глибенкламида в количестве 21 торгового названия, среди которых Гилемал (Венгрия), Глибенкламид (Россия, Германия и др.), Даонил (Германия, Индия), Манинил (Германия) и др.
Гликлазид (МНН) - табл. Сп. Б (Швейцария, Индия), Глидиаб (Россия), Диабетон (Франция) и др.
Глипизид (МНН) - табл. Сп. Б Минидиаб (Италия), Глибенез (Франция).
Гликвидон (МНН) - табл. Сп. БГлюренорм (Австрия).
Глидифен (пока не имеет МНН) - табл. Сп. Б (Россия).
С 1995 г. на мировой фармацевтический рынок выпущен препарат производных сульфонилмочевины 3 генерации:
Глимепирид (МНН) - табл. Сп. БАмарил (Германия). По силе сахароснижающего действия сильнее производных сульфонилмочевины 2 генерации, принимается 1 раз в день.
С середины 50-х годов в число пероральных препаратов для лечения СД вошли бигуаниды. К ним относят 2 действующих вещества, в том числе:
Буформин (МНН) - драже Силубин-ретард (Германия), Сп. Б.
Метформин (МНН) - тормозит процесс образования глюкозы из неуглеводистых продуктов в печени, замедляет всасывание углеводов в кишечнике (появился на фармрынке США в 1994 г.), табл. Сп. Б (Польша, Хорватия, Дания); Глиформин (Россия), Глюкофаг (Франция), Сиофор (Германия) и др.
К классу ингибиторов альфа-глюкозидазы относятся Акарбоза (МНН) ,выпускающаяся в Германии под торговым названием Глюкобай, и Миглитол (МНН) - Диастабол (Германия). Механизм их действия заключается в замедлении расщепления поступающих в организм углеводов до простых сахаров (глюкоза, фруктоза, лактоза). Прием этих препаратов не заменяет инсулинотерапию, а является дополнительным лечением при диабете 2 типа. Назначается больным, когда использование диеты не приводит к нормализации уровня глюкозы в крови.
Сходное действие к сульфонилмочевинным препаратам 2 генерации, но относящимся к классу химических веществ производных карбамоилбензойной кислоты, проявляют прандиальные регуляторы гликемии:
Репаглинид (МНН) - табл. Сп. Б НовоНорм (Дания).
Натеглинид (МНН) - табл., Старликс (Швейцария).
Эти препараты предохраняют бета-клетки островков поджелудочной железы от чрезмерного истощения, для них характерно быстрое корректирующее действие по снижению уровня постпрандиальной гликемии.
Среди новых препаратов-сенсибилизаторов инсулина, появившихся на фармрынке США и Японии в1997 г., - глитазоны или тиазолидиндеоны. Это новая группа веществ дает неплохой эффект увеличения поступления глюкозы в периферические ткани и улучшает обмен веществ, не увеличивая потребность в инсулине. Однако препараты имеют некоторые неблагоприятные побочные действия. К этим препаратам относятся:
Розиглитазон (МНН) - табл., Авандия (Франция).
Пиоглитазон (МНН) - табл., Актос (США).
Вызывает интерес врачей появление на фармацевтическом рынке комбинированных пероральных сахароснижающих средств, что позволяет предложить больному препараты с оптимальным эффектом за счет разных механизмов действия. Кроме того, как правило, в комбинациях возможно снижение дозы отдельных компонентов, ослабляя таким образом побочные действия:
Глибомет - содержит глибенкламид и метформин, табл. (Италия).
В число сахароснижающих средств растительного происхождения входит один сбор Арфазетин - содержит побеги черники, створки плодов фасоли обыкновенной, корень аралии маньчжурской или корневище с корнями заманихи, плоды шиповника, траву хвоща, зверобоя, цветы ромашки (Россия, Украина).
При сахарном диабете может применяться следующее растительное сырье: Аралии Маньчжурской корень, Аралии настойка, Створки фасоли и др.
Государственное бюджетное учреждение
«Курганская областная клиническая больница»
Клинико-фармакологические особенности пероральных сахароснижающих средств
(Информационное письмо)
Курган 2012
Составил:
Главный внештатный специалистДепартамента здравоохранения Курганской области - главный специалист клинический фармаколог Коломиец Елена Владимировна
Письмо подготовлено для врачей терапевтов и эндокринологов
Рецензент:
Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской области - главный специалист эндокринолог Плотников Николай Валерьевич
^ ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ
Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) рекомендуется, если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена.
Классификация современных пероральных сахароснижающих препаратов
Бигуаниды
Глиниды (меглитиниды)
Препараты сульфонилмочевины
Тиазолидиндионы (глитазоны)
Ингибиторы α-глюкозидаз
Комбинированные препараты
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины)
^ ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ (ПСМ)
К ПСМ 1-й генерации относятся хлорпропамид, толазамид, толбутамид, карбутамид, к препаратам 2-й генерации – глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон, глимепирид.
В настоящее время в клинической практике используются ПСМ 2-й генерации.
^ Механизм действия. Невзирая на факт наличия у больных СД 2 типа гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся инсулинорезистентности, собственного инсулина оказывается недостаточно и необходимо увеличивать концентрацию этого гормона в крови с помощью медикаментозных стимуляторов. Действие ПСМ основано, прежде всего, на способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран β-клеток. Это связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран β-клеток, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина. Таким образом, активируется тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью.
^ Показание к применению: СД 2 типа с преобладанием недостаточной секреции инсулина при неэффективности диеты и физических нагрузок.
Фармакокинетика. Несмотря на очень широкое применение препаратов этой группы, данные об их фармакокинетике весьма противоречивы, и, например, показатели периода полувыведения для одного и того же препарата в разных литературных источниках сильно варьируют. Принято считать, что ПСМ в целом хорошо всасываются, однако существуют пациенты с недостаточным всасыванием, причина которого неясна. Всасывание ПСМ (следовательно, и начало действия) замедляется после приема пищи, особенно с высоким содержанием клетчатки, в пожилом возрасте, а также в условиях гипергликемии.
Отсюда общей рекомендацией является прием ПСМ не менее чем за полчаса до еды; микронизорованные формы препаратов с более быстрым всасыванием необходимо принимать за 15 минут до еды. Все ПСМ в высокой степени связываются с белками (75-99%), что обусловливает возможность их взаимодействия с другими лекарственными средствами, обладающими высоким белковым связыванием (нестероидные противовоспалительные средства, салицилаты, сульфаниламиды, фибраты и т.д.).
Все ПСМ метаболизируются в печени, иногда с формированием активных метаболитов(глибенкламид, глимепирид). Выведение ПСМ осуществляется, как правило, через почки с мочой, однако гликвидон на 95 % выводится с желчью через кишечник, поэтому при наличии у пациента почечной недостаточности из всех ПСМ предпочтительнее это лекарственное средство.
Назначают ПСМ, начиная с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1-2 недели) оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у лиц пожилого возраста.
сахарный диабет 1 типа,
острая декомпенсация обмена веществ с кетоацидозом и без него
тяжелая печеночная и почечная недостаточность
беременность и лактация
индивидуальная непереносимость.
Побочными действиями ПСМ являются гипогликемии , желудочно-кишечные расстройства, нарушения функции печени, кожные аллергические реакции; описаны случаи агранулоцитоза, тромбоцитопении, гемолитической анемии, аплазии костного мозга. Также нежелательным эффектом при применении ПСМ может являться повышение массы тела.
^ Большинство лекарственных средств, обладающих гипогликемическим действием, при совместном приеме с производными сульфонилмочевины способны провоцировать развитие гипогликемических состояний.
Лекарственные средства, обладающие гипогликемическим действием (усиливающие действие инсулина):
Анаболические стероиды.
Аналоги соматостатина.
β-адреноблокаторы.
Гуанетидин.
Дизопирамид.
Ингибиторы АПФ.
Препараты кальция.
Клонидин.
Клофибрат.
Лития карбонат.
Мебендазол.
Пентамидин.
Пиридоксин.
Пропоксифен.
Пероральные сахароснижающие средства.
Салицилаты.
Сульфинпиразон.
Сульфаниламиды.
Тетрациклины.
Фенилбутазон.
Флуоксетин.
Хлороквин.
Этанол.
Если доза производных сульфонилмочевины подбирается на фоне приема лекарственных средств с гипергликемизирующим действием, то резкая отмена последних может вызвать развитие гипогликемии.
Лекарственные средства, обладающие гипергликемическим действием (ослабляющие действие инсулина):
Антиретровирусные лекарственные средства.
Антагонисты кальция (дилтиазем).
Аспарагиназа.
Ацетазоламид.
β 2 -адреномиметики.
Блокаторы H 2 -гистаминовых рецепторов.
Гепарин.
Глюкокортикостероиды.
Даназол.
Диазоксид.
Диуретики (тиазиды, этакриновая кислота).
Добутамин.
Изониазид.
Кальцитонин.
Морфина сульфат.
Ниацин.
Никотин.
Соматотропин.
Тиреоидные гормоны.
Фенитоин.
Фенотиазина производные.
Циклофосфамид.
Эпинефрин.
Эстрогены и содержащие их оральные контрацептивы.
ГЛИБЕНКЛАМИД является наиболее распространенным препаратом, применяемым при лечении СД 2 типа. Он обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы ПСМ, вследствие его наибольшего сродства к АТФ-зависимым калиевым каналам клеток поджелудочной железы. В настоящее время применяются как немикронизированные формы глибенкламида (5 мг), так и микронизированные формы (1,75 мг и 3,5 мг).
Биодоступность немикронизированной формы глибенкламида составляет до 70%, его концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч после приема препарата внутрь. Глибенкламид полностью метаболизируется с образованием неактивных и активных оксиметаболитов и имеет двойной путь выведения (50% через почки, 50% с желчью). При почечной недостаточности выведение препарата не меняется, однако снижается связывание с белками (при гипоальбуминемии), вследствие чего возрастает свободная фракция препарата и риск развития гипогликемии.
Препарат назначается 1-2 раза в сутки, обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 20-30 мин до еды. Как правило, средняя суточная доза препарата у немикронизированной формы составляет 10-15 мг.
В настоящее время чаще используются микронизированные формы глибенкламида, которые характеризуются почти полной биодоступностью, особенными фармакокинетикой и фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе (5 мг немикронизированного манинила примерно равны 3,5 мг микронизированного). За счет микронизации препарат быстрее абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что позволяет принимать его практически перед едой.
Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, т.е. лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм – до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30-40%, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний.
ГЛИПИЗИД имеет короткую продолжительность действия (период полувыведения 1-5 ч) и метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, что уменьшает риск гипогликемии. Его назначают до приема пищи в суточной дозе 2,5-15 мг в 2 приема. Преимуществом глипизида замедленного высвобождения (глипизид ретард или GITS – гастроинтестинальная терапевтическая форма) является то, что благодаря особой полупроницаемой оболочке двухкамерной таблетки высвобождение активной субстанции идет постоянно и не зависит от приема пищи или рН желудка. Есть данные, что глипизид в меньшей степени усиливает гиперинсулинемию и что увеличение секреции инсулина при его использовании происходит, в основном, в ответ на прием пищи, что также снижает риск гипогликемии. Глипизид замедленного высвобождения назначают в дозе 5-20 мг 1 раз в сутки, что более удобно для больных.
ГЛИКЛАЗИД выпускается в двух формах – стандартной и с модифицированным высвобождением. В настоящее время в основном используется форма гликлазида с модифицированным высвобождением.
Новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением была создана, чтобы обеспечить высвобождение активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии у больных СД 2 типа в течение суток. Активное вещество помещено на новый матрикс, состоящий из волокон гипромеллозы, при взаимодействии с желудочно-кишечным соком, гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что использование данной формы препарата приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина, улучшению прандиального контроля гликемии и уменьшению постпрандиального запоздалого повышения уровня инсулина. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а соответственно уровню гликемии, чем обеспечивается более физиологичная секреция инсулина в дневное время.
Взаимодействуя избирательно с рецепторами β-клеток, гликлазид с модифицированным высвобождением образует обратимую связь в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида при одинаковых условиях. Обратимость связывания с рецептором, образование неактивных метаболитов препарата и быстрое их выведение определяет оптимальную переносимость и безопасность данного препарата при лечении пациентов СД 2 типа.
Помимо гипогликемизирующего действия, гликлазид обладает выраженным положительным влиянием на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гемодинамические и реологические показатели, что является крайне важным для пациентов, страдающих СД 2 типа. Препарат снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на два механизма, которые могут быть вовлечены в развитие осложнений при СД: на частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В2), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена. Также гликлазид обладает антиоксидантными и антиатерогенными свойствами.
Длительность действия гликлазида с модифицированным высвобождением составляет 24 ч, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина.
ГЛИКВИДОН является сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек: 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% – через почки. Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим (период полувыведения около 1,5 ч., продолжительность действия до 8-12 ч), поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день. Препарат эффективно снижает как уровень гликемии натощак, так и после еды.
ГЛИМЕПИРИД имеет ряд специфических особенностей. В отличие от других ПСМ глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кДа), а с другим белком, имеющим молекулярную массу 65 кДа. В связи с этим препарат в 2,5 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина β-клетками только в ответ на прием пищи. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8-9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Благодаря быстрой связи и быстрой диссоциации с рецепторами препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке. Большая продолжительность эффекта (24 ч.) делает достаточным прием 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропуска приема лекарства. Поскольку глимепирид имеет двойной путь выведения (с мочой и с желчью), его можно назначать при легкой или умеренной почечной недостаточности.
БИГУАНИДЫ
В настоящее время в клинической практике используется только диметилбигуанид МЕТФОРМИН.
^ Механизм действия : влияние бигуанидов на уровень гликемии можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее.
Препараты этой группы не стимулируют секрецию инсулина, однако в присутствии последнего увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями. Бигуаниды усиливают действие инсулина на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность. Второй важный механизм действия бигуанидов – снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью. Препараты могут снизить повышенный уровень глюкозы крови (особенно натощак) вплоть до нормального уровня, но не до более низких. Помимо перечисленного действия метформина на углеводный обмен, следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что не менее важно при СД 2 типа.
Фармакокинетика. Абсолютная биодоступность метформина после приема внутрь составляет 50-60%. Метформин после всасывания из желудочно-кишечного тракта не связывается с белками крови и не подвергается метаболизму в печени. Выводится в неизменном виде почками, средний период полувыделения составляет 1,5-4,7 часа. Скорость выделения метформина уменьшается при поражении почек.
^ Показаниями к применению метформина является невозможность достижения компенсации заболевания у лиц с СД 2 типа (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии или в сочетании с применением ПСМ.
^ Принципы назначения. Начальная суточная доза метформина обычно составляет 500-850 мг. Препарат принимается вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии при условии отсутствия побочных эффектов доза препарата может быть увеличена до 500-850 мг дважды в сутки. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500-2000 мг (по 500 мг трижды или по 850-1000 мг дважды в день). Максимальная суточная доза – 3000 мг.
^ Среди побочных действий метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые часто наблюдаются в начале терапии, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медленным титрованием дозы и снижением доз при их возникновении, а также правильным приемом препарата: во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).
Прочие побочные действия возникают крайне редко. Наиболее опасным побочным эффектом бигуанидов является развитие лактацидоза, т.к. угнетение глюконеогенеза приводит к повышению содержания лактата, пирувата и аланина – основных предшественников глюкозы в данном биохимическом процессе. Минимальным риском в этом отношении обладает метформин, препараты которого и применяются в настоящее время. Как правило, при развитии лактацидоза речь идет не о метформин-индуцированном, а метформин-ассоциированном ацидозе. Лактацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов, на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при употреблении алкоголя. Однако следует иметь в виду даже столь незначительную опасность развития лактацидоза и контролировать содержание лактата (оптимально – около двух раз в год), и регулярно оценивать скорость клубочковой фильтрации (развитие почечной недостаточности любого происхождения приведет к кумуляции метформина). При появлении жалоб на мышечные боли следует немедленно исследовать уровень лактата, а при возрастании содержания в крови последнего или креатинина, лечение метформином следует прекратить. К положительным аспектам действия метформина относится то, что он сам по себе практически не способен вызывать гипогликемию.
Противопоказаниями к назначению метформина являются кетоацидоз, гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактацидоза в анамнезе, беременность, период лактации.
К часто встречающимся показаниям к временной отмене метформина относятся предстоящая общая анестезия (препарат отменяют не менее чем за 72 часа), периоперационный период, острые инфекционные заболевания и обострения хронических. Также прием метформина должен быть приостановлен за 1-2 дня до проведения любого исследования с контрастированием в связи с опасностью развития почечной недостаточности после внутривенного введения контрастного вещества .
В последнее время применение метформина не запрещено у пожилых пациентов. Если раньше метформин не был показан пациентам старше 65 лет, то сейчас такие ограничения по возрасту практически отменены, если у пациента нет выраженных сердечно-сосудистых нарушений (сердечная недостаточность, свежий инфаркт миокарда), заболеваний печени и почек.
^ Лекарственное взаимодействие.
| Эффекты при одновременном применении с препаратами |
|
| ^ Ингибиторы МАО | метформина . |
| Фенотиазины | метформина . |
| Диазоксид | Уменьшение гипогликемического действия метформина . |
| Этанол и этанолсодержащие препараты | Повышение риска развития лактацидоза, особенно при голодании или соблюдении низкокалорийной диеты. |
| Инсулин | |
| ^ Производные никотиновой кислоты | Уменьшение гипогликемического действия метформина . |
| Хлорпромазин | Хлорпромазин обладает способностью ингибировать выброс инсулина и возможно повышать выброс эпинефрина из надпочечников, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови и уменьшает эффективность гипогликемических препаратов. |
| Циметидин | Уменьшение клиренса метформина , что повышает риск развития молочнокислого ацидоза. |
| Глюкокортикостероиды | ГКС влияют на эффективность метформина вследствие снижения толерантности к глюкозе и повышения уровня глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях наблюдается кетоз. |
| ^ Гипогликемические средства производные сульфонилмочевины | Взаимное усиление гипогликемического действия. |
| Циклофосфамид и его производные | Усиление гипогликемического действия метформина . |
| ^ Комбинация эстрогенов и гестагенов | Уменьшение гипогликемического действия метформина . |
| Даназол | Возможно развитие гипергликемического действия. |
| Акарбоза | Взаимное усиление гипогликемического действия. |
| Окситетрациклин | Усиление гипогликемического действия метформина . |
| ^ Тиреоидные гормоны | Уменьшение гипогликемического действия метформина . |
| ^ Непрямые антикоагулянты производные кумарина | Возможно уменьшение антикоагулянтного действия. |
| ^ Петлевые диуретики | Возможно развитие лактацидоза из-за повышенного риска развития функциональной почечной недостаточности. |
| Глюкагон | Уменьшение гипогликемического действия метформина . |
| Бета2-адреностимуляторы | При парентеральном введении бета2-адреностимуляторов возможно уменьшение гипогликемического действия метформина . |
| Салицилаты | Взаимное усиление гипогликемического действия. |
| ^ Производные клофибрата | Усиление гипогликемического действия метформина . |
| Бета-адреноблокаторы | Усиление гипогликемического действия метформина . |
| ^ Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства для проведения радиологического исследования | Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств для проведения радиологического исследования в период применения метформина может привести к развитию лактацидоза на фоне функциональной почечной недостаточности. |
| ^ Адреналин (симпатомиметики) | Уменьшение гипогликемического действия метформина . |
| ^ Тиазидные и петлевые диуретики | Уменьшение гипогликемического действия метформина . |
| НПВС | Усиление гипогликемического действия метформина . |
| ^ Ингибиторы АПФ | Усиление гипогликемического действия метформина . |
В настоящее время имеется метформин пролонгированного действия(12-24 часа).
^ МЕГЛИТИНИДЫ (ГЛИНИДЫ, ПРАНДИАЛЬНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ
ГЛИКЕМИИ).
Эти препараты относятся к группе стимуляторов секреции инсулина, но являются представителями иного класса химических соединений, нежели ПСМ. Название «прандиальные регуляторы» эти препараты получили вследствие чрезвычайно быстрого начала их действия, что позволяет регулировать гипергликемию после еды (постпрандиальную гипергликемию).
^ Механизм действия . Меглитиниды стимулирует секрецию инсулина, связываясь со своими собственными специфичными участками на β-клетках поджелудочной железы (SUR1), что проводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов, активации кальциевых каналов L-типа, поступлению ионов кальция в клетки и экзоцитозу секреторных гранул, содержащих инсулин. В отличие от ПСМ глиниды действуют очень быстро и коротко, высвобождаясь из связи с рецептором β-клетки через несколько секунд или минут. Такое быстрое и обратимое связывание препарата с рецепторами приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина.
В настоящее время в мире зарегистрированы три препарата из группы несульфонилмочевинных секретагогов: репаглинид, натеглинид и митиглинид.
РЕПАГЛИНИД . Относится к производным карбамоил-метил-бензоевой кислоты. Он не стимулирует секрецию инсулина β-клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л оказывается в несколько раз более активным, чем ПСМ. Другой особенностью репаглинида является скорость его действия.
Препарат быстро всасывается, начало действия наступает через 5-10 мин, что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Пик концентрации в плазме достигается через 40 мин – 1 час, что лучше регулирует уровень постпрандиальной гликемии. Препарат столь же быстро инактивируются, поэтому уровень инсулина возвращается к исходному через 3 часа после приема, что имитирует нормальную секрецию инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Также к положительным свойствам репаглинида можно отнести то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в β-клетке. Все это ведет к значительно более медленному истощению β-клеток. Инактивация репаглинида происходит в печени, более 90% выводится с желчью, что позволяет принимать препарат больным не только с легкой, но даже с умеренной степенью поражения почек. На фоне его применения не зарегистрировано случаев гипогликемической комы.
Препарат принимается перед основными приемами пищи (обычно 2-4 раза в день), таким образом, у больного имеется возможность более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Это очень важно для относительно молодых пациентов с активным образом жизни, т.к. при лечении ПСМ в этом случае возникал бы риск гипогликемии. При пропуске пищи препарат не принимается.
НАТЕГЛИНИД является еще одним представителем прандиальных регуляторов гликемии. Он представляет собой производное аминокислоты D-фенилаланина. Механизм действия и все основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства схожи с репаглинидом. Можно отметить, что он практически не требует подбора дозы и имеет стандартную разовую дозу, составляющую 120 мг перед каждым основным приемом пищи.
Наилучшие результаты репаглинид показывает у больных с небольшим стажем СД 2 типа, т.е. у больных с сохраненной секрецией инсулина. Если на фоне использования меглитинидов происходит улучшение постпрандиальной гликемии, а гликемия натощак остается повышенной, их можно успешно комбинировать с метформином или инсулином продленного действия перед сном. Комбинация меглитинидов с ПСМ противопоказана, так как препараты обладают одинаковым механизмом сахароснижающего действия.
^ Показания к применению является впервые выявленный сахарный диабет 2 типа с признаками недостаточной секреции инсулина (без избыточной массы тела); сахарный диабет 2 типа с выраженной постпрандиальной гипергликемией; сахарный диабет 2 типа у лиц пожилого и старческого возраста; сахарный диабет 2 типа при непереносимости других сахароснижающих препаратов.
^ Противопоказания к применению является СД 1 типа, кетоацидоз, беременность и лактация, печеночная недостаточность, почечная недостаточность (для натеглинида).
^ Побочные эффекты секретагогов аналогичны таковым для ПСМ, так как и те, и другие стимулируют секрецию эндогенного инсулина: гипогликемия – 16%, прибавка массы тела – 3%, тромбоцитопения, лейкопения, повышение печеночных ферментов –
^ ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ (ГЛИТАЗОНЫ)
Тиазолидиндионы - высокоаффинные агонисты ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом PPAR-γ.
Механизм действия.
Механизм действия основан на повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Тиазолидиндионы действуют лишь при наличии инсулина: они, как и метформин, помогают инсулину оакзывать действие на ткани организма, по сравнению с метформином в значительно большей степени снижают инсулинорезистентность тканей, но незначительно подавляют глюконеогенез в печени.
Помимо снижения уровня гликемии, улучшение чувствительности тканей к инсулину благоприятно влияет на липидный профиль (повышается уровень липопротеидов высокой плотности, снижается содержание триглицеридов). Таким образом, тиазолидиндионы, устраняя инсулинорезистеность, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. При отсутствии секреции эндогенного инсулина (у больных с СД 1 типа) или при сниженной его секреции (у больных с длительным течением СД 2 типа и не достигших хорошей компенсации на максимальной дозе ПСМ) эта группа лекарственных препаратов не может оказать сахароснижающего действия.
Фармакокинетика. Тиазолидиндионы хорошо всасываются в ЖКТ и почти полностью связываются с белками плазмы. Максимальную концентрацию пиоглитазон в крови достигает через 2-4 часа, росиглитазон – уже через 1 час. Тиазолидиндионы метаболизируются в печени, при этом у пиоглитазона происходит формирование активных метаболитов, что обеспечивает большую продолжительность его действия. Несмотря на то что росиглитазон выводится преимущественно почками, при легкой и средней степени почечной недостаточности можно назначать без корректировки дозы.
^ Показания к применению является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности; СД 2 типа при неэффективности среднетерапевтических доз ПСМ или бигуанидов; СД 2 типа при непереносимости других сахароснижающих препаратов; СД 2 типа при сопутствующей дислипидемии.
Учитывая, что эти препараты действуют, стимулируя транскрипцию генов, для получения максимального эффекта требуется до 2-3 мес. Препараты данного класса могут применяться в качестве монотерапии, а также в сочетании с ПСМ, инсулином или метформином. Гипогликемии они практически не вызывают (но, как и бигуаниды, способны повышать частоту гипогликемий в сочетании со стимуляторами секреции инсулина).
^ Противопоказания к применению является СД 1 типа, кетоацидоз, беременность и лактация, патология печени (повышение печеночных трансаминаз > 2,5 норм), сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA. При назначении терапии препаратами из группы тиазолидиндионов необходимо мониторировать функцию печени (уровень АСТ и АЛТ).
Одним из нежелательных влияний указанных препаратов является умеренная прибавка веса, что объясняется повышением чувствительности тканей к эндогенному инсулину и перераспределением жировой клетчатки в сторону уменьшения отложения висцерального жира и увеличения подкожного жирового слоя. При проведении клинических исследований получены данные, показывающие, что пиоглитазон незначительно снижает риск таких событий, как смерти по любой причине, нефатального инфаркта миокарда (включая его бессимптомный вариант), инсульта, острого коронарного синдрома. Однако были отмечены такие побочные проявления при приеме тиазолидиндионов, как задержка жидкости с развитием отечного синдрома и сердечной недостаточности и снижение минеральной плотности кости. Предполагают, что снижение массы костной ткани возникает в результате нарушения дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников из остеобластов в адипоциты. Кроме того, тиазолидиндионы оказывают некоторое влияние на ароматазный путь, приводя к снижению продукции эстрогенов и возможному увеличению резорбции кости, что может отчасти объяснить больший эффект на минеральную плотность кости у женщин с СД.
^ Лекарственное взаимодействие . Эффективность тиазолидиндионов существенно возрастает при одновременном использовании с гемфиброзилом и некоторыми хинолонами.
^ ИНГИБИТОРЫ АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗ
К этой группе препаратов относятся средства, ингибирующие ферменты желудочно-кишечного тракта, участвующие в расщеплении и всасывании углеводов. В России зарегистрирован один препарат из этой группы – АКАРБОЗА.
Известно, что пищевые углеводы в желудочно-кишечном тракте расщепляются специфическими ферментами (глюкозидазами) до моносахаридов, которые всасываются в тонком кишечнике и поступают в кровяное русло. Ингибиторы альфа-глюкозидаз представляют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди-, олиго- и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе, декстразе и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всему тонкому кишечнику. Нерасщепленные углеводы попадают из проксимального отдела тонкого кишечника в дистальный, где происходит их замедленное расщепление и всасывание. Далее неусвоившиеся углеводы поступают в толстый кишечник, где расщепляются кишечной флорой до углекислого газа и воды. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, т.е. препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими. Таким образом, они наиболее эффективны при высоком уровне гликемии после еды и нормальном натощак. Для достижения последнего чаще всего приходится использовать другие препараты.
Исходя из основного механизма действия ингибиторов альфа-глюкозидаз понятно, что препараты способны оказать свое антигипергликемическое действие только тогда, когда диета пациента представлена, главным образом, сложными углеводами (крахмал), и лечение практически неэффективно при обильном употреблении простых углеводов. Последние должны составлять не более 40% всех углеводов.
Эффективность монотерапии данными препаратами невелика и проявляется в основном у больных с нарушенной толерантностью к углеводам и с впервые выявленным СД 2 типа.
^ Противопоказания к применению : заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, наличие дивертикулов, язв, стенозов желудочно-кишечного тракта, возможность гастрокардиального синдрома, беременность и лактация, возраст младше 18 лет, гиперчувствительность к препарату.
^ Побочные эффекты ингибиторов альфа-глюкозидаз не опасны, но могут быть очень неприятны для больных. В толстый кишечник поступает значительно большее, чем обычно количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой со значительным газообразованием. У пациентов возникает метеоризм и диарея. Как правило, такие побочные эффекты наблюдаются при погрешностях в диете (избыточном употреблении углеводов). Поэтому у ряда пациентов побочные эффекты акарбозы являются дополнительными факторами способствующими соблюдению диеты.
Гипогликемии на фоне терапии ингибиторами альфа-глюкозидаз не развиваются. Однако следует учесть, что если гипогликемия развилась по другим причинам (например, передозировка ПСМ), замедляется всасывание перорально принимаемых для ее коррекции углеводов. Пациентов необходимо информировать, что в этой ситуации они должны принимать препараты или продукты, содержащие глюкозу: виноградный сок, таблетированную глюкозу. Пищевой сахар оказывается неэффективным.
^ Лекарственное взаимодействие. Производные сульфонилмочевины, инсулин, метформин усиливают гипогликемическое действие.
Антациды, холестирамин, кишечные адсорбенты, ферментные ЛС снижают эффективность.
Тиазидные диуретики, ГКС, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, адреностимуляторы, изониазид и др. ЛС, вызывающие гипергликемию, значительно снижают активность (возможна декомпенсация сахарного диабета).
^ Особые указания. Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.
Необходимо строгое соблюдение диеты. Напитки и продукты питания, содержащие большое количество углеводов (поли-, олиго-, дисахаридов), тростниковый сахар могут привести к кишечным расстройствам.
Лечение следует проводить под контролем содержания глюкозы в крови и/или в моче, гликированного Hb и трансаминаз в первый год лечения – 1 раз в 3 мес и далее – периодически. Увеличение дозы свыше 300 мг/сут сопровождается лишь слабовыраженным уменьшением постпрандиальной гипергликемии с одновременным увеличением риска развития гиперферментемии.
^ ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4 (ГЛИПТИНЫ)
Природный инкретин – глюкагоноподобный пептид-1(ГПП-1) – обладает глюкозозависимым стимулирующим эффектом на секрецию инсулина, подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и подавляет аппетит.
Дипептидил-пептидаза IV типа – фермент, разрушающий глюкогоноподобный пептид-1 и некоторые другие петиды.Эти препараты способствуют замедлению деградации эндогенного ГПП–1 , что позволяет преодолеть некоторые проблемы, связанные с клиническим применением аналогов ГПП–1, прежде всего, отсутствие пероральных форм. Кроме того, защита эндогенного ГПП–1 от деградации сможет увеличить его способность снижать постпрандиальную гипергликемию. Влияние данного препарата на снижение апоптоза β-клеток и их неогенез сопровождается увеличением количества β-клеток островков поджелудочной железы, что может замедлить или даже остановить прогрессирование СД 2 типа и его поздних осложнений.
Фармакокинетика. Всасывается быстро, независимо от приема пищи (жирная пища не влияет на фармакокинетику). Абсолютная биодоступность – 87%.
T1/2 – 12.4 ч. Выводится в течение 1 нед. после приема препарата: кишечником (13%), почками путем канальцевой секреции (79% – в неизменном виде, 16% – в виде метаболитов).
^ Показание к применению: у пациентов с СД 2 типа в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, тиазолидиндионами, ПСМ, инсулином. У них отмечен существенный гипогликемизирующий эффект в сочетании с низкой частотой развития гипогликемий; на фоне лечения наблюдается также уменьшение массы тела.
Противопоказания. Гиперчувствительность, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).
С осторожностью ХПН (умеренная, тяжелая, терминальная стадия с необходимостью проведения гемодиализа).
^ Режим дозирования:
Ситаглиптин принимают внутрь, независимо от приема пищи, по 100 мг 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионом. Если прием препарата пропущен, необходимо принять препарат незамедлительно, как только пациент вспомнит. Не допустим прием двойной дозы.
Вилдаглиптин
Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости.
Рекомендуемая доза препарата при проведении монотерапии или в составе двух-компонентной комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом или инсулином, составляет 50 мг или 100 мг в сутки. У пациентов с более тяжелым течением сахарного диабета 2 типа, получающих лечение инсулином, вилдаглиптин рекомендуется применять в дозе 100 мг/сут. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза в сутки утром и вечером.
Саксаглиптин принимают внутрь независимо от приема пищи.
Пациентам, у которых не удается достичь контроля гликемии применяя начальные дозы, дозу метформина нужно повысить согласно одобренным рекомендациям по дозированию.
Если пациент пропустил дозу, ее следует принять сразу, как только он вспомнил об этом. Удваивать дозу не следует.
^ КОМБИНИРОВАННЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Традиционно лечение СД 2 типа начинают с монотерапии метформином или ПСМ, и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин. Такая тактика приводит к тому, что достаточно большая часть больных СД 2 типа постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации. Логичным представляется интенсивное терапевтическое воздействие как можно в более ранние сроки одновременно на несколько патогенетических звеньев, вызывающих гипергликемию. Это отражено в последних алгоритмах специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом. Основной ориентир - уровень гликированного гемоглобина. Применение двух препаратов разных классов в средних дозах более оправдано не только патогенетически; такая терапия создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем большие дозы одного препарата. Но с другой стороны, комбинированная терапия (в виде приема нескольких таблеток) может приводить к снижению комплаентности больных в отношении лечения. В связи с этим встал вопрос о производстве готовых комбинаций.
В настоящее время в России используются готовые комбинации препаратов ПСМ и метформина, тиазолидиндионов и метформина, ДПП4 + метформин.
^ Совместные эффекты метформина и глибенкламида
ГЛИБЕНКЛАМИД+МЕТФОРМИН.
Показания к применению: сахарный диабет типа 2 (при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными гипогликемическими ЛС).
^ Режим дозирования. Внутрь, во время еды. Режим дозирования подбирается индивидуально, зависит от состояния метаболизма.
Обычно начальная доза составляет 1 таблетку (2.5 мг глибенкламида и 400-500 мг метформина), с постепенным подбором дозы каждые 1-2 нед в зависимости от показателя гликемии.
При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом (в виде отдельных компонентов) назначают 1-2 таблетки (2.5 мг глибенкламида и 400-500 мг метформина) в зависимости от предыдущей дозы каждого компонента.
Максимальная суточная доза – 4 таблетки (2.5 или 5 мг глибенкламида и 400-500 мг метформина).
^ МЕТФОРМИН + РОСИГЛИТАЗОН * .
Показания к применению: сахарный диабет 2 типа: при неэффективности диеты, монотерапии тиазолидиндионом, метформином или при предшествующей комбинированной терапии препаратами тиазолидиндиона и метформина; в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.
^ Режим дозирования. Внутрь, доза подбирается индивидуально. Прием во время или после еды уменьшает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные метформином. Начальная доза комбинации росиглитазон + метформин – 4 мг/1000 мг. Дозу повышают постепенно (4 мг в сутки для росиглитазона и/или 500 мг для метформина), максимальная суточная доза – 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина.
Терапевтический эффект (после коррекции дозы) проявляется через 6-8 нед для росиглитазона и через 1-2 нед для метформина.
В комбинации росиглитазон + метформин с производными сульфонилмочевины начальная доза росиглитазона должна составлять 4 мг в сутки. Повышение росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью (риск задержки жидкости в организме).
* Учитывая противопоказания к росиглитазону.
^ ГЛИКЛАЗИД + МЕТФОРМИН
Показания к применению: сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей терапии метформином или ПСМ.
Замещение предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и гликлазидом) у больных сахарным диабетом 2 типа со стабильным и хорошо контролируемым уровнем глюкозы крови
^ Режим дозирования. Препарат применяют внутрь, во время или сразу после еды. Доза препарата определяется врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня глюкозы крови.
Обычно начальная доза составляет 1 - 3 таблетки в сутки с постепенным подбором дозы до достижения стойкой компенсации заболевания.
Обычно препарат принимают 2 раза в сутки (утром и вечером).
^
ГЛИМЕПИРИД +МЕТФОРМИН
Показания к применению препарата: л
ечение сахарного диабета 2 типа:
когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью сочетания диеты, физических нагрузок, снижения массы тела и монотерапии глимепиридом или метформином;
в случае замены комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата
Режим дозирования. Режим дозирования устанавливается индивидуально с учетом концентрации глюкозы в крови пациента. Как правило, рекомендуется начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости от концентрации глюкозы в крови, увеличивать дозу. Для этого необходимо проводить соответствующий мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Препарат следует назначать 1-2 раза в день до или во время приема пищи.^ Вилдаглиптин + метформин, Ситаглиптин + метформин, Саксаглиптин + метформин
Показания к применению: с ахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):
При недостаточной эффективности монотерапии ДПП4 или метформином или ПСМ;
У больных, ранее получающих комбинированную терапию ДПП4 и метформином в виде монопрепаратов.
^ Режим дозирования. Препарат применяют внутрь. Режим дозирования ДПП4 и метформином следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. При применении не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу ДПП4(100 мг).
Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая уже применявшиеся у пациента схемы лечения ДПП4 и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, принимают во время еды.
^
Сравнительная характеристика сахароснижающих средств
| Лекарственное средство | Сахароснижающая активность при монотерапии | Главный эффект | Препарат выбора |
| Акарбоза | Снижение HbA 1C на 0,5-0,8% | Уменьшение постпрандиальной гликемии | Постпрандиальная гипергликемия при нормальном сахаре натощак |
| Препараты сульфонилмочевины | Снижение HbA 1C на 1,5-2% | Стимуляция секреции инсулина | Препарат выбора при отсутствии ожирения |
| Глиниды | Снижение HbA 1C на 0,5-0,8% | Уменьшение постпрандиальной гипергликемии | Препарат выбора у лиц, не соблюдающие режим питания |
| Метформин | Снижение HbA 1C на 1,5-1,8% | | Тощаковая гипергликемия при нормальном постпрандиальном сахаре |
| Глитазоны | Снижение HbA 1C на 0,5–1,4%. | Преодоление инсулинорезистентности | Препарат выбора у лиц с ожирением |
^ Характеристика сахароснижающих препаратов.
| Группа препаратов | МНН | Торговые названия, зарегистрированные В России (выпускаемые дозы, мг) | Суточная Доза (мг) | Кратность приема (раз в сутки) | Длительность действия |
| Производные Сульфонилмочевины | Глибенкламид Микронизированный | Манинил (1,75; 3,5) | 1,75 – 14 | 1 – 2 | 16 – 24 |
| Глибенкламид Немикронизированный | Манинил (5) Глибенкламид (5) Глибенкламида таблетки 0,005 г (5) | 2,5 – 20 | 1 – 2 | 16 – 24 |
|
| Гликлазид | Глидиаб (80) Гликлазид-Акос (80) Диабефарм (80) Диатика (80) Диабинакс (20; 40; 80) | 80 – 320 | 1 – 2 | 16 – 24 |
|
| Гликлазид с модифицированным Высвобождением | Диабетон МВ (30) Глидиаб МВ (30) Диабефарм МВ (30) Гликлада (30) Диабеталонг (30) | 30 – 120 | 1 | 24 |
|
| Глимепирид | Амарил (1; 2; 3; 4) Глемаз (4) Глюмедекс (2) Меглимид (1; 2; 3; 4; 6) Глимепирид (2; 3) Глимепирид-Тева (1; 2; 3) | 1 – 8 | 1 | 24 |
|
| Гликвидон | Глюренорм (30) | 3 – 180 | 1-3 | 8-12 |
|
| Глипизид с контролируемым Высвобождением | Глибенез ретард (5; 10) | 5-20 | 1 | 24 |
|
| Глиниды (меглитиниды) | Репаглинид | НовоНорм (0,5; 1; 2) | 0,5 – 16 | 3-4 | 3-4 |
| Натеглинид | Старликс(60; 120; 180) | 120-480 | 3-4 | 3-4 |
|
| Бугуаниды | Метформин | Сиофор (500; 850; 1000) Глюкофаж (500; 850; 1000) Багомет (500; 850) Глиформин (250; 500; 850; 1000) Глиформина таблетки (250) Метфогамма (500; 850; 1000) Метформин (500) Метформин-Рихтер (500; 850) Метоспанин (500) НовоФормин (500; 850) Форметин (500; 850; 1000) Формин Плива (850; 1000) Софамет (500; 850) Ланжерин (500; 850; 1000) | 500-3000 | 1-3 | 8-12 |
| Метформин пролонгированного Действия | Глюкофаж лонг (500,750) Метадиен (500) (850мг, 1000мг) | 500-3000 | 1-2 | 12-24 |
|
| Тиазолидиндионы (глитазоны) | Пиоглитазон | Актос (15; 30; 45) Диаб-Норм (15; 30) Пиоглар (15; 30; 45) Пиоглит (15; 30) Астрозон (30) Амальвия (15; 30) Диаглитазон (15; 30; 45) | 15-45 | 1 | 16-24 |
| Росиглитазон* | Авандия (1; 2; 4; 8) Роглит (2; 4; 8) | 2-8 | 1-2 | 12-24 |
|
| Ингибиторы Дипептидилпептидазы-4 (глиптины) | Ситаглиптин | Янувия (25; 50; 100) | 25-100 | 1 | 24 |
| Вилдаглиптин | Галвус(50) | 50-100 | 1-2 | 16-24 |
|
| Саксаглиптин | Онглиза (2,5; 5) | 2,5-5 | 1 | 24 |
|
| Ингибиторы α-глюкозидаз | Акарбоза | Глюкобай (50; 100) | 150-300 | 3 | 6-8 |
| Комбинированные Препараты | Глибенкламид + метформин | Глибомет (2,5/400) Глюкованс (2,5/500; 5/500) Багомет Плюс (2,5/500; 5/500) Глюкофаст (2,5/400) Глюконорм | 1-2 | 16-24 |
|
| Гликлазид + метформин | Глимекомб (80/400) | 1-2 | 16-24 |
||
| Росиглитазон + метформин* | Авандамет (1/500; 2/500; 2/1000; | 1-2 | 12-24 |
||
| Глимепирид+ метформин | Амарил М 1 мг/250 мг 2мг/500мг | 1-2 | 12-24 |
||
| Глимепирид + росиглитазон* | Авандаглим (4/4; 4/8) | 1 | 24 |
||
| Вилдаглиптин + метформин | Галвус Мет (50/500; 50/850; | 1-2 | 16-24 |
||
| Ситаглиптин + метформин | Янумет (50/500; 50/850; 50/1000) | 1-2 | 24 |
||
| Саксаглиптин+ метформин | Комбоглиз 2,5 мг/1000 мг | 1 | 24 |
* Препараты росиглитазона запрещены для применения в Европе, ограничена их продажа в США.
Литература
1. Майоров А.Ю., Суркова Е.В., Лунякина О.В., под редакцией И.И. Дедова. Фармакотерапия сахарного диабета 2 типа. Руководство для врачей. Москва, 2008.
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание третье дополненное. Под редакцией Дедова И.И., Шестаковой М.В. Москва, 2011.
3.Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией И.И.Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва; издательство «Литтерра», 2006.
4.Эндокринология. Национальное руководство. Под общей редакцией И.И.Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва; издательство « ГЭОТАР-Медиа», 2011.
Сахарный диабет (СД) является серьезной медико-социальной проблемой практически всех стран мира. В последнее время отмечена тенденция к росту заболеваемости диабетом. В настоящее время в мире зарегистрировано более 150 млн. больных СД типа 2 .
Согласно прогнозам ВОЗ, к 2025 г. ожидается увеличение числа больных СД до 300 млн. человек.
На сегодняшний день доказано, что СД типа 2 (СД 2) является гетерогенным заболеванием, развитие которого обусловлено наличием инсулинорезистентности и нарушением секреции инсулина ß-клетками островков поджелудочной железы.
Первостепенной задачей лечения СД 2 является достижение компенсации заболевания на протяжении длительного времени. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) убедительно показало, что нормализация гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2. Снижение уровня HbA1c на 1% приводит к уменьшению общей смертности на 21%, сердечно-сосудистой заболеваемости - на 14%, нарушений микроциркуляторного русла - на 37%. Вместе с тем при снижении уровня HbA1c на 2 и 3% риск смерти при СД 2 уменьшается на 42 и 63% соответственно. Другое крупное исследование - DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) - показало, что постпрандиальная гипергликемия (до 11 ммоль/л) ведет к увеличению сердечно-сосудистой смертности в 2 и более раза вне зависимости от уровня гликемии натощак. Прогрессирование распространенности СД 2 сопровождается 2-3-х кратным возрастанием кардиоваскулярной патологии.
Основными принципами лечения СД 2 в настоящее время являются:
- диетотерапия;
- назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и инсулина;
- обучение больных, в т.ч. самоконтролю уровня гликемии;
- профилактика и раннее начало лечения диабетических осложнений.
Если физические нагрузки и диетотерапия не могут привести к удовлетворительной компенсации углеводного обмена, то следующим этапом лечения СД 2 является терапия одним или комбинацией ПССП.
В настоящее время для терапии больных СД 2 имеется широкий арсенал средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза данного заболевания (), а в сочетании с субкалорийной диетой, физическими нагрузками, обучением и самоконтролем - обеспечить достижение компенсации углеводного обмена.
Механизмы действия ПССП различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии. Это нарушение секреции инсулина поджелудочной железой (ПЖЖ), периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Еще один механизм действия ПССП - замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике, снижающее постпрандиальную гликемию.
При выборе того или иного препарата важно представлять себе, какой механизм доминирует в развитии СД 2 у данного конкретного больного. У лиц с избыточной массой тела преобладает инсулинорезистентность, а у лиц с нормальной или пониженной массой тела - снижение секреции инсулина. Оба механизма редко существуют в изолированном виде и, как правило, сопутствуют друг другу.
Производные сульфанилмочевины
Производные сульфанилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретагогов, т.к. их действие основано на способности стимулировать секрецию инсулина ß-клетками ПЖЖ, особенно в присутствии глюкозы. Все ПСМ имеют в целом сходную структуру, а их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Препараты связываются со специфическими рецепторами на плазматической мембране ß-клеток (). Это приводит к быстрому закрытию АТФ-К+ каналов, пассивному выходу К+ из ß-клеток и деполяризации мембраны. В свою очередь, открываются потенциалзависимые Са2+ каналы, что ведет к поступлению Са2+ внутрь ß-клетки. Быстрое увеличение цитозольного пула Са2+ приводит к активации эффекторных систем, контролирующих внутриклеточную транслокацию секреторных гранул, дегрануляцию инсулина и его экзоцитоз. В результате происходит повышение секреции инсулина ().
Неодинаковое связывание со специфическими рецепторами ПСМ обусловливает их различную способность стимулировать секрецию инсулина; наиболее выражен этот эффект у глибенкламида. Вторичная резистентность к ПСМ встречается у 5-20% больных СД 2 и связана со снижением остаточной секреции инсулина.
Глибенкламид (манинил 1,75/ 3,5/ 5мг, глибенкламид 5 мг) - сульфаниламидный препарат II-ой генерации. На сегодняшний день является «золотым стандартом» в лечении СД 2. Он связывается с рецептором сульфанилмочевины с молекулярной массой 177 кДа () и обладает максимальным сродством к АТФ-зависимым К+ - каналам ß-клеток ПЖЖ, в связи с чем оказывает мощное гипогликемизирующее действие. В настоящее время преимущественно применяются микронизированные формы глибенкламида (манинил 1,75/3,5 мг).
Помимо основного действия (стимулирования синтеза инсулина), глибенкламид повышает чувствительность тканей к инсулину за счет повышения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону даже в условиях гиперинсулинемии. Увеличение чувствительности к инсулину связывают с возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы, инициирующей биологический эффект гормона, что проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани, снижением печеночной продукции глюкозы и повышением утилизации глюкозы в периферических тканях.
В ряде клинических работ показан кардиопротективный, противоаритмический эффект глибенкламида, который обусловлен его способностью закрывать АТФ-зависимые К+- каналы и предотвращать чрезмерную потерю К+ клетками миокарда при ишемии.
Доказана эффективность комбинации глибенкламида с инсулином, сочетания с метформином, акарбозой, а также глитазонами.
Комбинированное лечение различными ПССП позволяет не только улучшить гликемический контроль, но и добиться снижения дозы глибенкламида. А это, в свою очередь, уменьшает вероятность гипогликемии.
Биодоступность немикронизированной формы глибенкламида (манинил 5 мг) составляет 70%, а его концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч после приема. Период полувыведения (t ½) равняется 10 -12 ч, а сахароснижающий эффект сохраняется в течение 24 ч. Выводится из организма почками (65%) и кишечником (35%). Лечение манинилом рекомендуется начинать с 2,5 мг утром. При необходимости дозу увеличивают с недельными интервалами на 2,5 мг до достижения компенсации. Суточная доза может варьировать от 2,5 до 20 мг (как правило, 10-15 мг) и назначается в 2 приема. Применяемый иногда 3-х кратный прием не является обоснованным в отношении увеличения эффективности действия препарата. Обычно соотношение утренней и вечерней доз составляет 1:1. Препарат рекомендуется принимать за 30 мин. до еды.
Появившиеся в последние годы микронизированные формы (манинил 1,75 и 3,5 мг) характеризуются 100%-ной биодоступностью и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе, они также обеспечивают полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин. после растворения и быстрое всасывание. Максимальная концентрация обеспечивается через 1,7 ч (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг), т.е. на пике постпрандиальной гипергликемии. Это приводит к снижению риска гипогликемий в периоды между приемами пищи, что, без сомнения, актуально для больных пожилого возраста.
Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм - 24 ч. В связи со 100%-ной биодоступностью глибенкламида суточная потребность в препарате ниже на 30-40% по сравнению с обычной формой. При обеспечении адекватной секреции инсулина в течение суток это способствует снижению риска гипогликемических состояний. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг/сут. Средняя терапевтическая доза 3,75-10 мг. Препарат принимают 2 раза в день.
Глимепирид (амарил 1/ 2/ 3/ 4 мг; глемаз 4 мг), как ПСМ, стимулирует секрецию инсулина. Однако он имеет ряд специфических особенностей, обусловленных уникальной структурой молекулы. Глимепирид также связывается с белком, сопряженным с АТФ-зависимыми К+ - каналами ß-клеток ПЖЖ, но имеющим молекулярную массу 65 кДа (в отличие от других препаратов ПСМ) (). Препарат вступает во взаимодействие с рецептором ß-клеток в 2,5 раза быстрее традиционных ПСМ и диссоциирует из связанного с рецептором состояния в 8-9 раз активнее. Эти свойства способствуют инсулиносберегающему действию глимепирида. Препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке, а, следовательно, значительно снижает риск развития гипогликемических реакций. Помимо стимулирования секреции инсулина, глимепирид также снижает инсулинорезистентность в периферических тканях. При длительном применении препарата отмечается снижение веса тела пациентов.
Т.к. препарат выводится из организма не только с мочой, но и с желчью, его можно назначать при умеренной или легкой почечной недостаточности. Продолжительность действия глимепирида - 24 ч. Однократное употребление препарата (утром перед завтраком), обеспечивающее его необходимую концентрацию в течение суток, снижает вероятность пропуска приема лекарства. В начале лечения назначают по 1 мг глимепирида, при необходимости суточная доза препарата может быть увеличена максимально до 8 мг. Однако снижение уровня глюкозы в крови натощак достигается только через 1-2 нед. терапии, в связи с этим изменение дозы следует проводить только после минимального периода лечения. Увеличение дозы проводится при регулярном мониторинге уровня сахара в крови и постепенно, с интервалами в 1-2 нед. в следующем порядке: 1 мг (2 мг (3 мг (4 мг (6 мг (8 мг.
Гликвидон (глюренорм 30 мг) - препарат из группы сульфанилмочевины, назначение которого возможно лицам с умеренно выраженными заболеваниями почек. 95% полученной дозы препарата выводится через ЖКТ и лишь 5% - через почки, поэтому применение этого препарата возможно даже на начальной стадии ХПН при условии адекватного контроля гликемии.
Следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день. Краткосрочное действие препарата позволяет корригировать гипергликемию без риска развития длительной гипогликемии. Глюренорм можно рекомендовать в качестве "препарата выбора" для лечения СД 2 с диабетической нефропатией. В то же время многочисленные исследования показали недостаточную эффективность монотерапии глюренормом. Поэтому для достижения компенсации углеводного обмена оправдана комбинация с другими препаратами. Начальная доза 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают до 180 мг в 3 приема.
Гликлазид (диабетон 80 мг, диабетон МВ 30 мг; глидиаб 30 мг), помимо сахароснижающего действия, оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных СД. Гликлазид наиболее хорошо стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая нарушается при СД 2. Поэтому самая распространенная схема приема - 2 раза в день: перед завтраком и ужином за 20-30 мин. до еды. Препарат метаболизируется в печени, большая часть метаболитов выводится через почки. Начальная доза диабетона составляет 40 мг, максимальная суточная доза - 320 мг.
В последнее время преимущественно используется новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением - диабетон МВ 30 мг. Эта форма препарата была создана для того, чтобы обеспечить высвобождение активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии у больных СД 2 в течение суток. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата. Максимальная концентрация препарата отмечается в дневное время, в ночное время происходит ее постепенное снижение. Его биодоступность составляет практически 100%, что позволяет снизить суточную дозу до 30-120 мг. А t½ составляет 17 часов. Диабетон МВ принимается 1 раз в сутки утром. Восстановление первой фазы секреции инсулина улучшает прандиальный контроль гликемии и способствует уменьшению запоздалого повышения уровня инсулина, что приводит к уменьшению частоты гипогликемий. У больных, принимающих Диабетон МВ, не наблюдается прибавки в весе. Все эти качества препарата позволяют использовать его у лиц пожилого возраста. Благодаря высокой селективности к рецепторам ß-клеток Диабетон МВ не оказывает отрицательного влияния на состояние миокарда. Выводится препарат через почки и ЖКТ.
Глипизид (глибенез 5 мг) в настоящее время представлен двумя основными формами: традиционной и пролонгированной (глибенез ретард, или ГИТС: гастроинтестинальная терапевтическая система). В отличие от традиционной формы, глибенез ретард поступает из таблетки в ЖКТ постепенно и постоянно. Препарат имеет осмотически активное ядро, окруженное полупроницаемой для воды мембраной. Ядро таблетки разделено на два слоя: "активный" слой, содержащий препарат, и слой, содержащий инертные компоненты, обладающие осмолярной активностью. Мембрана, окружающая таблетку, проницаема для воды, но не для препарата или осмотического акцептора. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое "выдавливает" активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие, образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Биологически инертные компоненты препарата остаются неповрежденными в течение всего периода транзита лекарственной формы через ЖКТ и удаляются в виде нерастворимой капсулы.
Начальная доза традиционной формы глибенеза - 2,5-5 мг, максимальная суточная - 20 мг. Время действия препарата составляет 12-24 ч, поэтому он назначается 2 раза в день перед приемами пищи.
После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме достигает максимума через 6-12 ч. Эффективная концентрация в плазме поддерживается в течение 24 ч, что позволяет сократить число приемов препарата до 1 раза в сутки. Это повышает качество жизни пациентов, настраивает больных на лечение. Таблетки глибенез-ретарда следует проглатывать целиком, их нельзя разжевывать, делить на части или разламывать.
Бигуаниды
Метформин (500/ 850/ 1000 мг глюкофаж, метфогамма, сиофор, формин) является единственным бигуанидом, рекомендованным для фармакотерапии больных СД 2.
Влияние метформина на гликемию можно оценить скорее как антигипергликемическое, а не гипогликемическое, т.к. процесс снижения гликемии при использовании данного препарата непосредственно не связан с повышением содержания эндогенного инсулина в крови. Данный эффект метформина обусловлен следующими основными механизмами:
- подавлением глюконеогенеза в печени;
- снижением периферической инсулинорезистентности и улучшением утилизации глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани;
- замедлением абсорбции глюкозы в кишечнике.
Метформин подавляет в большей степени процессы глюконеогенеза и в меньшей - гликогенолиза, что приводит к снижению на 25-30% уровня гликемии натощак.
Метформин стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Это приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Под его влиянием происходит стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), увеличение их количества и транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану. Замедляя всасывание углеводов в ЖКТ, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии.
Повышая печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, метформин напрямую не влияет на секрецию инсулина и лишь опосредованно улучшает ее, сохраняя функциональную активность ß-клеток, снижая глюкозотоксичность и липотоксичность. Благодаря всем указанным эффектам происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний.
Наряду с этим, метформин обладает вазопротективным, гиполипидемическим и антиатерогенным действием; положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и снижать риск образования тромбов. Таким образом, он не только эффективно контролирует уровень гликемии, но и влияет на многочисленные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, имеющихся у большинства больных СД 2. Метформин является препаратом выбора в лечении больных СД типа 2 с избыточной массой тела или ожирением, составляющих 80-90% всех больных СД.
Согласно результатам исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2002), прошедшего в 27 диабетических центрах США, терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 у пациентов с низкой толерантностью к глюкозе (НТГ), особенно у больных с избыточной массой тела и имеющих высокий риск развития СД.
В 1998 г. клиническое исследование UKPDS показало, что, в отличие от других ПССП (глибенкламид, хлорпропамид, инсулин), прием метформина приводил к снижению риска сосудистых осложнений СД на 32%, смертности, связанной с СД, - на 42%, общей смертности - на 36%, инфаркта миокарда - на 39%, инсульта - на 41%. Кроме того, применение метформина снизило число приступов стенокардии.
Основным побочным эффектом метформина является развитие лактоацидоза. Однако четкое соблюдение противопоказаний к применению препарата практически исключает данное осложнение. Среди побочных действий также следует отметить диарею и другие диспепсические явления, которые наблюдаются почти у 20% больных, но самостоятельно проходят через несколько дней. Этих осложнений можно избежать путем назначения минимальной дозы препарата (500 мг).
Начальная доза препарата составляет 500 мг в последний прием пищи (после ужина или перед сном, запивая стаканом воды/чая). При необходимости доза постепенно увеличивается до 2000 мг/сутки: 850-1000 мг × 2 раза в день. Препарат принимается во время или после еды. Эффект от назначения препарата оценивается на 7-10 день от начала приема. В отличие от обычной, ретардная форма метформина (багомет 850 мг) назначается 1 раз в сутки.
У больных СД 2 с избытком массы тела и умеренно повышенными цифрами гликемии метформин назначается в качестве монотерапии. В случае плохой компенсации углеводного обмена на максимальной суточной дозе 2000 мг следует добавить ПСМ или инсулин. Обязательным является контроль уровня печеночных ферментов и показателей азотистого обмена.
Инсулиновые сенситайзеры
Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) снижают инсулинорезистентность периферических тканей. Не стимулируя секрецию инсулина, тиазолидиндионы снижают инсулинорезистентность за счет связывания с рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом (PPARg) на ядерной мембране. PPARg рецепторы обнаруживаются в печени, жировой, мышечной тканях, клетках эндотелия. Это приводит к стимуляции синтеза в клетке инсулинчувствительных белков (ферментов), участвующих в метаболизме глюкозы. В результате действия этой группы препаратов повышается чувствительность к инсулину как бы «изнутри клетки», вследствие чего они получили свое второе название - «инсулиновые сенситайзеры». Важным клиническими эффектом действия тиазолидиндионов является улучшение липидного профиля (повышается уровень ЛПВП, снижается содержание триглицеридов). На фоне их применения уменьшается выраженность микроальбуминурии, умеренно снижается АД. Стоит отметить, что препараты стимулируют транскрипцию генов, поэтому для получения максимального эффекта от терапии требуется до 2-3 мес.
Препараты данного класса могут применяться в сочетании с ПСМ, глинидами, метформином или инсулином. Сочетание с метформином обосновано тем, что его действие направлено в большей степени на подавление глюконеогенеза в печени, а действие тиазолидиндионов – на повышение периферической утилизации глюкозы.
При монотерапии сенситайзеры практически не вызывают гипогликемии, но, как и бигуаниды, способны повышать частоту гипогликемий в сочетании с секретогогами (ПСМ, глиниды). Положительные эффекты тиазолидиндионов на углеводный и липидный метаболизм могут быть использованы не только в терапии СД типа 2, но и у пациентов с НТГ. Результаты исследования DREAM показали уменьшение на 75% количества новых случаев СД типа 2 в группе высокого риска на фоне терапии инсулиновыми сенситайзерами.
Препараты данной группы оказывают также протективное действие в отношении ß-клеток, что может быть связано не только со снижением липотоксического действия свободных жирных кислот (СЖК), но и непосредственного воздействия тиазолидиндионов на процессы апоптоза. Поскольку тиазолидиндионы инактивируются в печени, выделяясь преимущественно с желчью, нарушение печеночного обмена у больного является одним из противопоказаний для назначения глитазонов.
В настоящее время в России из группы инсулиновых сенситайзеров применяется препарат росиглитазон (авандия 4/8 мг). Биодоступность препарата составляет 99%. Применяют авандию 1-2 раза в сут. Суточная доза 4-8 мг (8 мг однократно утром или по 4 мг х 2 раза в день). Инактивация препарата происходит в печени, выделяется преимущественно с желчью. Из побочных эффектов можно выделить появление отеков, а также прибавку в весе. При повышении АЛТ в 3 и более раз по сравнению с нормальными значениями препарат отменяется. Глитазоны противопоказаны больным с хронической сердечной недостаточностью III и IV класса.
Ингибиторы α-глюкозидазы
Ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза, глюкобай 50/100 мг), представляющие собой псевдотетрасахариды, конкурентно ингибируют кишечные ферменты (α-глюкозидазы), участвующие в расщеплении ди-, олиго- и полисахаридов. Вследствие этого замедляется усвояемость углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. Препарат не оказывает стимулирующего влияния на ПЖЖ, поэтому при монотерапии акарбозой исключен риск развития гипогликемий, особенно в ночное время. Однако при комбинированной терапии с секретагогами может возникнуть гипогликемическая реакция. В этом случае нужно помнить, что для купирования гипогликемии необходимо принимать препараты или продукты, содержащие глюкозу (виноградный сок, таблетированную глюкозу), но не обычный сахар, который будет неэффективным.
В исследовании STOP–NIDDM (2002 г.) при применении акарбозы у пациентов с НТГ было показано снижение риска перехода НТГ в СД на 35,8%, риска инфаркта миокарда - на 91% и риска всех сердечно-сосудистых осложнений - на 49%. Таким образом, терапия акарбозой способна обеспечить как снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2, так и профилактику его развития.
В качестве монотерапии акарбозу назначают больным СД 2 с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена на одной диете. Если и в том случае не удается достичь нормогликемии, то к акарбозе добавляют препараты сульфанилмочевины, что приводит к улучшению метаболических показателей и значительно снижает дозу ПСМ.
Побочные эффекты вытекают из механизма действия препарата. Развитие метеоризма и диареи находится в зависимости от соотношения различных типов углеводов в рационе пациента. Так, при преобладании в диете крахмала кишечные реакции развиваются на 6 ч позже, чем при наличии большого количества сахарозы. Поэтому пациент должен быть информирован о том, что возникновению побочных эффектов способствует в основном отклонение от рекомендованной диеты.
Противопоказаниями для назначения акарбозы являются заболевания ЖКТ (грыжи различной локализации, язвенный колит, а также хронические заболевания кишечника), протекающие с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания, острые и хронические гепатиты, панкреатиты, колиты.
Начальная доза акарбозы составляет 50 мг однократно перед сном. В случае хорошей переносимости препарата и отсутствия побочных проявлений дозу препарата можно увеличивать до 300-600 мг/сут. (100-200 мг × 3 раза в день вместе с приемом пищи).
Прандиальные регуляторы гликемии (глиниды)
Глиниды (меглитиниды) - стимулируют секрецию инсулина ß-клетками ПЖЖ. Глиниды связываются со своим собственным специфичным рецептором (молекулярная масса 36 кД), являющимся частью АТФ-зависимого К+- канала. Это позволяет препаратам быстро всасываться и быстро выводиться из организма. За счет быстрой нормализации уровня стимулированного инсулина после приема данных препаратов минимизируется риск гипогликемических состояний в промежутках между едой.
В настоящее время в России применяется репаглинид (новонорм 0,5/ 1 /2 мг). Репаглинид, являясь производным бензойной кислоты, in vitro (в отличие от ПСМ) не стимулирует секрецию инсулина ß-клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л оказывается более активным, чем ПСМ. Другой особенностью препарата является скорость его действия. Препарат быстро всасывается, начало действия наступает через 5-10 мин., что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Действие достигает максимума приблизительно через 30-50 мин., а t? составляет 48 мин. Уровень инсулина возвращается к исходному через 3 ч после приема препарата, что имитирует нормальную секрецию инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Выведение репаглинида и его метаболитов осуществляется преимущественно через ЖКТ (94%), в связи с чем его применение возможно у лиц с умеренной степенью поражения почек. За счет короткого периода полураспада практически полностью исчезает риск возникновения гипогликемических состояний. Дозировка - от 0,5 мг до 4 мг перед основными приемами пищи (обычно 3-4 раза в день). Таким образом, препарат позволяет больному более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Максимальная доза составляет 16 мг/сут.
Комбинированные препараты
Современный алгоритм лечения СД 2 предполагает, что в том случае, если на фоне монотерапии ПССП в течение 3 мес. не удается достичь компенсации углеводного обмена, то это является основанием для назначения комбинированного лечения. Применение двух препаратов разных классов в средних дозах более оправдано не только патогенетически, это создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем применение высоких доз одного препарата.
Традиционно лечение СД 2 начинают с монотерапии метформином или ПСМ. Целесообразность использования ПСМ объясняется тем, что одним из основных механизмов патогенеза СД 2 является секреторный дефект ß-клетки. С другой стороны, постоянный признак СД 2 - инсулинорезистентность, что обусловливает необходимость применения метформина. Таким образом, метформин в сочетании с ПСМ является эффективной комбинацией для терапии больных СД 2.
Эффективность комбиниции метформин+сульфанилмочевина у больных СД типа 2 сопоставима с эффективностью комбинированной терапии инсулином с ПСМ или монотерапии инсулином. В случае комбинированной терапии эффективность лечения является следствием сложения механизмов действия секретагогов и метформина. Таким препаратом является глибомет, объединяющий в себе метформин (400 мг) и глибенкламид (2,5 мг). Глибомет назначается в дозе 2-4 таб. в сутки (обычно в 2 приема - утром и вечером, в редких случаях - 3 раза в сутки) в зависимости от состояния углеводного обмена и ранее проводимой терапии с последующим еженедельным титрованием дозы под контролем состояния углеводного обмена.
Одновременное назначение двух отдельных ПССП оказывает негативное влияние на приверженность больных лечению. Прием одного комбинированного препарата, напротив, повышает настрой больного на лечение, улучшает качество жизни. Препарат хорошо переносится пациентами. Все это ведет к улучшению компенсации углеводного обмена. Незначительные побочные явления (диспепсия, неприятные ощущения в эпигастральной области) являются основанием для назначения минимальных доз глибомета с постепенным увеличением их до терапевтических.
Еще одним представителем комбинированного сахароснижающего препарата, содержащего глибенкламид (2,5 мг или 5 мг) и метформин (500 мг), является глюкованс. Глибенкламид в глюковансе представлен в виде микронизированной формы. Таким образом, пик концентрации глибенкламида в плазме наступает раньше, что позволяет принимать препарат вместе с едой. Следует отметить, что биодоступность глюкованса идентична свободной комбинации обоих компонентов, а фармакокинетика метформина не изменена. Клинические исследования демонстрируют синергическое действие компонентов, высокую эффективность по сравнению с монотерапией или любой комбинацией ПССП . Малые дозы глибенкламида позволяют обеспечить безопасность при высокой эффективности.
Глюкованс принимают во время еды. Обычно начальная доза составляет 1 таб. глюкованса (500 мг/2,5 мг) в сутки. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1-2 таб. по 500 мг/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз отдельных препаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1-2 нед. после начала лечения в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таб. глюкованса 500 мг/2,5 мг или 2 таб. по 500 мг/5 мг.
Авандамет - новый комбинированный препарат, представленный в форме таблеток, содержащих 500 мг метформина в комбинации с различными дозами розиглитазона (1мг или 2 мг). Препарат обладает более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности и влияет на перераспределение жировых депо при одновременном снижении количества ПЖК. Прием авандамета особенно показан пациентам СД 2 с избыточной массой тела.
Рекомендуемая начальная суточная доза авандамета - 4 мг/1000 мг (2 таб. авандамета 2 мг/500 мг), которая может быть повышена для поддержания рекомендуемого уровня глюкозы в крови. Титрование дозы следует проводить до уровня максимальной суточной дозы, которая составляет 8 мг/2000 мг (4 таб. авандамета 2 мг/500 мг).
Медленное повышение дозы снижает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Повышение дозы следует проводить из расчета: по 2 мг - на розиглитазон и по 500 мг - на метформин. Полноценный эффект можно ожидать через 6-8 нед. от начала приема розиглитазона и через 1-2 нед. от начала лечения метформином. При переходе с приема комбинации розиглитазона и метформина в форме отдельных таблеток на прием комбинации розиглитазон-метформин в одной таблетке начальная доза препарата должна основываться на прежде применявшихся дозах. Авандамет не назначают больным с выраженной печеночной и почечной недостаточностью.
В приведены основные пероральные сахароснижающие препараты для лечения СД типа 2, их дозировки и кратность приема.
В настоящее время четко определены схемы применения того или иного препарата при СД 2 в зависимости от индекса массы тела и уровня гликемии. Алгоритм лечения больных диабетом типа 2 представлен на.
В заключение хотелось бы отметить, что любая, даже самая современная лекарственная терапия СД 2 не будет эффективна без рациональной диеты, адекватной физической нагрузки, обучения и регулярного самоконтроля. Только комбинированный подход к лечению этого заболевания может привести к долговременной и стабильной компенсации углеводного обмена.