Introduction

1.2 Erreurs dans l'analyse pharmaceutique

1.3 Principes généraux de contrôle de l'identité des substances médicamenteuses

1.4 Sources et causes de la mauvaise qualité des substances médicamenteuses

1.5 Exigences générales pour les essais de pureté

1.6 Méthodes d'analyse pharmaceutique et leur classification

Chapitre 2. Méthodes physiques d'analyse

2.1 Vérification des propriétés physiques ou mesure des constantes physiques des substances médicamenteuses

2.2 Réglage du pH du milieu

2.3 Détermination de la clarté et de la turbidité des solutions

2.4 Estimation des constantes chimiques

Chapitre 3. Méthodes chimiques d'analyse

3.1 Caractéristiques des méthodes chimiques d'analyse

3.2 Méthode gravimétrique (poids)

3.3 Méthodes titrimétriques (volumétriques)

3.4 Analyse gazométrique

3.5 Analyse élémentaire quantitative

Chapitre 4. Méthodes d'analyse physiques et chimiques

4.1 Caractéristiques des méthodes d'analyse physico-chimiques

4.2 Méthodes optiques

4.3 Méthodes d'absorption

4.4 Méthodes basées sur l'émission de rayonnement

4.5 Méthodes basées sur l'utilisation d'un champ magnétique

4.6 Méthodes électrochimiques

4.7 Méthodes de séparation

4.8 Méthodes d'analyse thermique

Chapitre 5

5.1 Contrôle de la qualité biologique des médicaments

5.2 Contrôle microbiologique des médicaments

Liste de la littérature utilisée

Introduction

L'analyse pharmaceutique est la science de la caractérisation chimique et de la mesure des substances biologiquement actives à toutes les étapes de la production : du contrôle des matières premières à l'évaluation de la qualité de la substance médicamenteuse résultante, l'étude de sa stabilité, l'établissement de dates de péremption et la standardisation de la forme galénique finie. L'analyse pharmaceutique a ses propres spécificités qui la distinguent des autres types d'analyse. Ces caractéristiques résident dans le fait que des substances de différentes natures chimiques sont soumises à l'analyse : composés inorganiques, organo-élémentaires, radioactifs, organiques, des simples substances aliphatiques aux substances naturelles biologiquement actives complexes. La gamme de concentrations d'analytes est extrêmement large. Les objets de l'analyse pharmaceutique ne sont pas seulement des substances médicamenteuses individuelles, mais également des mélanges contenant un nombre différent de composants. Le nombre de médicaments augmente chaque année. Cela nécessite le développement de nouvelles méthodes d'analyse.

Les méthodes d'analyse pharmaceutique doivent être systématiquement améliorées en raison de l'augmentation continue des exigences en matière de qualité des médicaments, et les exigences en matière de degré de pureté des substances médicinales et de contenu quantitatif augmentent. Par conséquent, il est nécessaire d'utiliser largement non seulement des méthodes chimiques, mais également des méthodes physiques et chimiques plus sensibles pour évaluer la qualité des médicaments.

Les exigences en matière d'analyse pharmaceutique sont élevées. Il doit être suffisamment spécifique et sensible, précis par rapport aux normes stipulées par GF XI, VFS, FS et autres documentations scientifiques et techniques, effectué dans des délais courts en utilisant des quantités minimales de médicaments et de réactifs testés.

L'analyse pharmaceutique, selon les tâches, comprend diverses formes de contrôle de la qualité des médicaments : analyse de la pharmacopée, contrôle étape par étape de la production des médicaments, analyse des formes galéniques individuelles, analyse express en pharmacie et analyse biopharmaceutique.

L'analyse pharmacopée fait partie intégrante de l'analyse pharmaceutique. Il s'agit d'un ensemble de méthodes pour l'étude des médicaments et des formes posologiques énoncées dans la Pharmacopée d'État ou dans d'autres documents réglementaires et techniques (VFS, FS). Sur la base des résultats obtenus lors de l'analyse de la pharmacopée, une conclusion est tirée sur la conformité du médicament aux exigences du Fonds mondial ou d'autres documents réglementaires et techniques. En cas de dérogation à ces exigences, le médicament n'est pas autorisé à être utilisé.

La conclusion sur la qualité du médicament ne peut être tirée que sur la base de l'analyse de l'échantillon (échantillon). La procédure de sélection est indiquée soit dans un article privé, soit dans un article général du Fonds mondial XI (numéro 2). L'échantillonnage est effectué uniquement à partir de scellés non endommagés et emballés conformément aux exigences des unités d'emballage NTD. Dans le même temps, les exigences en matière de mesures de précaution pour travailler avec des drogues toxiques et narcotiques, ainsi que pour la toxicité, l'inflammabilité, l'explosivité, l'hygroscopicité et d'autres propriétés des drogues, doivent être strictement respectées. Pour tester la conformité aux exigences de la NTD, un échantillonnage en plusieurs étapes est effectué. Le nombre d'étapes est déterminé par le type d'emballage. Lors de la dernière étape (après contrôle par apparence), un échantillon est prélevé dans la quantité nécessaire pour quatre analyses physiques et chimiques complètes (si l'échantillon est prélevé pour des organismes de contrôle, alors pour six de ces analyses).

A partir des emballages « angro », des échantillons ponctuels sont prélevés, prélevés en quantités égales sur les couches supérieure, médiane et inférieure de chaque unité de conditionnement. Après établissement de l'homogénéité, tous ces échantillons sont mélangés. Les médicaments en vrac et visqueux sont prélevés à l'aide d'un échantillonneur en matériau inerte. Les médicaments liquides sont soigneusement mélangés avant le prélèvement. Si cela est difficile à faire, des échantillons ponctuels sont prélevés dans différentes couches. La sélection des échantillons de médicaments finis est effectuée conformément aux exigences des articles privés ou des instructions de contrôle approuvées par le ministère de la Santé de la Fédération de Russie.

La réalisation d'une analyse de pharmacopée vous permet d'établir l'authenticité du médicament, sa pureté, de déterminer le contenu quantitatif de la substance pharmacologiquement active ou des ingrédients qui composent la forme posologique. Bien que chacune de ces étapes ait un objectif spécifique, elles ne peuvent pas être considérées isolément. Ils sont interdépendants et se complètent. Par exemple, point de fusion, solubilité, pH d'une solution aqueuse, etc. sont des critères d'authenticité et de pureté d'une substance médicinale.

Chapitre 1. Principes de base de l'analyse pharmaceutique

1.1 Critères d'analyse pharmaceutique

À différentes étapes de l'analyse pharmaceutique, selon les tâches définies, des critères tels que la sélectivité, la sensibilité, la précision, le temps consacré à l'analyse et la quantité de médicament analysé (forme posologique) sont importants.

La sélectivité de la méthode est très importante lors de l'analyse de mélanges de substances, car elle permet d'obtenir les vraies valeurs de chacun des composants. Seules des méthodes d'analyse sélectives permettent de déterminer la teneur en composant principal en présence de produits de décomposition et d'autres impuretés.

Les exigences d'exactitude et de sensibilité de l'analyse pharmaceutique dépendent de l'objet et du but de l'étude. Lors du test du degré de pureté du médicament, des méthodes très sensibles sont utilisées, vous permettant de définir la teneur minimale en impuretés.

Lors de l'exécution d'un contrôle de production étape par étape, ainsi que lors d'une analyse expresse dans une pharmacie, le facteur temps consacré à l'analyse joue un rôle important. Pour cela, des méthodes sont choisies qui permettent d'effectuer l'analyse dans les intervalles de temps les plus courts et en même temps avec une précision suffisante.

Dans la détermination quantitative d'une substance médicinale, une méthode est utilisée qui se distingue par sa sélectivité et sa grande précision. La sensibilité de la méthode est négligée, compte tenu de la possibilité d'effectuer une analyse avec un grand échantillon de médicament.

Une mesure de la sensibilité d'une réaction est la limite de détection. Cela signifie la teneur la plus faible à laquelle la présence du composant déterminé peut être détectée par cette méthode avec un niveau de confiance donné. Le terme "limite de détection" a été introduit à la place d'un concept tel que "minimum découvert", il est également utilisé à la place du terme "sensibilité". La sensibilité des réactions qualitatives est influencée par des facteurs tels que les volumes de solutions de composants réactifs , concentrations de réactifs, pH du milieu, température, durée d'expérience. Ceci doit être pris en compte lors de l'élaboration de méthodes d'analyse pharmaceutique qualitative. Pour établir la sensibilité des réactions, l'indice d'absorbance (spécifique ou molaire) établi par la méthode spectrophotométrique est de plus en plus utilisé.En analyse chimique, la sensibilité est fixée par la valeur de la limite de détection d'une réaction donnée.Les méthodes physicochimiques se distinguent par une analyse à haute sensibilité.Les plus sensibles sont les méthodes radiochimiques et spectrales de masse, qui permettent de déterminer 10 -8 - 10 -9% de l'analyte, polarographique et fluorimétrique 10 -6 -10 -9%, la sensibilité des méthodes spectrophotométriques est de 10 -3 -10 -6%, potentiométrique 10 -2%.

Le terme "précision d'analyse" comprend simultanément deux concepts : la reproductibilité et l'exactitude des résultats obtenus. La reproductibilité caractérise la dispersion des résultats d'une analyse par rapport à la moyenne. L'exactitude reflète la différence entre le contenu réel et trouvé de la substance. La précision de l'analyse pour chaque méthode est différente et dépend de nombreux facteurs : l'étalonnage des instruments de mesure, la précision de la pesée ou de la mesure, l'expérience de l'analyste, etc. La précision du résultat d'analyse ne peut pas être supérieure à la précision de la mesure la moins précise.

MINISTÈRE DE L'ÉDUCATION

BUDGET DE L'ÉTAT ÉTABLISSEMENT D'ENSEIGNEMENT PROFESSIONNEL SUPÉRIEUR "SIBERIAN

UNIVERSITÉ MÉDICALE D'ÉTAT" DU MINISTÈRE DE LA SANTÉ ET DU DÉVELOPPEMENT SOCIAL DE LA FÉDÉRATION DE RUSSIE

Analyse de formes galéniques complexes

Partie 1. Formes posologiques de la production pharmaceutique

Didacticiel

Pour l'auto-formation et un guide des cours de laboratoire en chimie pharmaceutique pour les étudiants des facultés de pharmacie des universités d'enseignement à temps plein et à temps partiel

UDC 615.07 (071) BBK R 282 E 732

E.V. Ermilova, V.V. Dudko, T.V. Kadyrov Analyse des formes galéniques complexes Partie 1. Formes galéniques de production pharmaceutique : Uch. allocation. - Tomsk : éd. 20012 . – 169 p.

Le manuel contient des méthodes d'analyse des formes posologiques de la production pharmaceutique. Il aborde la terminologie, la classification des formes posologiques, fournit des documents réglementaires qui contrôlent la qualité des médicaments dans la production pharmaceutique, indique les caractéristiques de l'analyse express intra-pharmacie ; les principales étapes de l'analyse des formes posologiques sont décrites en détail, tandis qu'une attention particulière est portée au contrôle chimique.

La partie principale du manuel est consacrée à la présentation de matériel sur l'analyse des formes galéniques : liquides (mélanges, stériles) et solides (poudres), de nombreux exemples sont donnés.

L'annexe contient des extraits d'arrêtés, des tableaux réfractométriques, des informations sur les indicateurs, des formulaires de journaux de déclaration.

Pour les étudiants des facultés de pharmacie des établissements d'enseignement supérieur.

Languette. 21. Fig. 27. Bibliographie : 18 titres.

Préface. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . quatre

JE. INTRODUCTION À L'ANALYSE DE DOSAGE

1.1. Termes utilisés en pharmacie. . . . . . . . . . . . . . . . ………. 5 1.1.1. Termes caractérisant les médicaments.. ….5 1.1.2. Termes caractérisant les formes galéniques. . . ….5 1.2. Classification des formes posologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . sept

1.3. Documents normatifs et exigences pour la qualité des médicaments de production pharmaceutique. . . . . . . . . . . . . ......7 1.4. Particularités de l'analyse express des médicaments de la production pharmaceutique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……………huit

1.4.1. Caractéristiques de la détermination de l'authenticité de la méthode express. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ………..9

1.4.2. Caractéristiques de l'analyse quantitative express. . . . . . . . …9

2.1. Contrôle organoleptique et physique. . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2.1.1. Contrôle organoleptique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 2.1.2. Contrôle physique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 2.2 Lutte chimique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 2.2.1 Tests d'authenticité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 2.2.2.. Analyse quantitative. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . Quatorze

2.2.2.1. Manières d'exprimer les concentrations. . . . . . . . . . . . . . . . .15 2.2.2.2. Méthodes d'analyse titrimétrique. . . . . . . . . . . . . . . 16 2.2.2.3. Calcul de la masse (volume) de la forme posologique et du volume du titrant à analyser. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.2.2.4. Traitement des résultats de mesure. . . . . . . . . . . . . . . . . .19 2.2.2.5. Formulation des résultats d'analyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

III. ANALYSE DES FORMES POSOLOGIQUES

Formes posologiques liquides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33

3.1. Analyse de mélange. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33 3.2. Analyse des formes galéniques stériles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Formes posologiques solides

3.3. Poudres. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89

Questions de contrôle de l'autoformation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Contrôle des essais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125

Tester les réponses de contrôle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130

APPLICATIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131

Bibliographie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168

Avant-propos

La base de la rédaction du manuel était le programme de chimie pharmaceutique pour les étudiants des universités pharmaceutiques (facultés)

M. : GOU VUNMTS, 2003

L'une des composantes de l'analyse pharmaceutique est l'analyse des médicaments pharmaceutiques et industriels, réalisée par les méthodes d'analyse de la pharmacopée, conformément aux exigences de diverses directives,

manuels, instructions, etc.

Le manuel est consacré aux méthodes de recherche des formes galéniques

(potions, stériles, poudres) fabriquées en pharmacie, où tous les types de contrôle intra-officine sont utilisés, mais le plus efficace est le contrôle chimique, qui permet de vérifier la conformité de la forme galénique fabriquée avec la prescription, tant en termes d'authenticité et de contenu quantitatif. Les procédures d'authenticité et de quantification sont présentées de manière à utiliser les meilleures méthodes d'investigation, et la quantité minimale de médicament a été dépensée pour l'analyse.

La partie principale contient de nombreux exemples d'utilisation de la réfractométrie dans l'analyse quantitative des médicaments, car cette méthode est largement utilisée dans la pratique de la pharmacie.

Le manuel proposé contribue au développement de la pensée analytique chimique des élèves.

I. INTRODUCTION À L'ANALYSE DE POSOLOGIE

1.1. Termes utilisés en pharmacie

1.1.1. Termes caractérisant les médicaments

Médicaments - substances utilisées pour la prévention

diagnostic, traitement de la maladie, prévention de la grossesse, dérivés de

technologies biologiques.

substance médicinale- un médicament, qui est un composé chimique individuel ou une substance biologique.

médicament- un médicament sous forme de médicament spécifique

forme posologique.

Forme posologique- une condition qui convient à l'utilisation dans laquelle l'effet thérapeutique souhaité est atteint est attachée à un médicament ou à une matière végétale médicinale.

1.1.2. Termes caractérisant les formes posologiques

Les poudres sont une forme posologique solide à usage interne et externe, constituée d'une ou plusieurs substances broyées et ayant la propriété de coulabilité.

Comprimés - une forme posologique obtenue en pressant des médicaments ou un mélange de médicaments et d'excipients, destinés à un usage interne, externe, sublingual,

implantation ou usage parentéral.

Capsules - une forme posologique consistant en un médicament enfermé dans une coque.

Les pommades sont une forme galénique molle destinée à être appliquée sur la peau, les plaies ou les muqueuses et constituée d'une substance médicamenteuse et d'une base.

Pâtes - pommades avec une teneur en substances pulvérulentes supérieure à 20-25%.

Les suppositoires sont une forme posologique qui est solide à température ambiante et fond à température corporelle.

Forme galénique liquide de solutions obtenues par dissolution d'une ou plusieurs substances médicamenteuses destinées à l'injection, à usage interne ou externe.

Gouttes forme galénique liquide destinée à un usage interne ou externe, dosée en gouttes.

Les suspensions sont une forme posologique liquide contenant, sous forme de phase dispersée, une ou plusieurs substances médicamenteuses en poudre réparties dans un milieu de dispersion liquide.

Forme galénique d'aspect uniforme des émulsions,

constitués de liquides finement dispersés mutuellement insolubles,

destiné à un usage interne, externe ou parentéral.

Extraits - extraits concentrés de matières végétales médicinales. Il existe des extraits liquides (Extracta fluida); extraits épais (Extracta spissa) - masses visqueuses avec une teneur en humidité ne dépassant pas 25%;

extraits secs (Extracta sicca) - masses fluides dont la teneur en humidité ne dépasse pas

Forme posologique d'infusions, qui est un extrait aqueux de matières végétales médicinales ou une solution aqueuse d'extraits secs ou liquides (concentrés).

Décoctions infusions qui diffèrent par le mode d'extraction.

Forme posologique d'aérosols dans laquelle les médicaments et les excipients sont sous la pression d'un gaz propulseur

(gaz propulseur) dans une bombe aérosol, hermétiquement fermée par une valve.

1.2. Classification des formes posologiques

La classification des formes posologiques est effectuée en fonction de:

1.2.1. État agrégé Solide : poudres, comprimés, dragées, granulés, etc.

Liquide : solutions vraies et colloïdales, gouttes, suspensions, émulsions,

liniments, etc...

Doux : pommades, suppositoires, pilules, gélules, etc.

Gazeux : aérosols, gaz.

1.2.2. Quantités de substances médicinales

Monocomposant

Multicomposant

1.2.3. Lieux de fabrication

Usine

Pharmacie

1.2.4. Méthode de fabrication

Solutions injectables Médicaments Collyres Décoctions Infusions Aérosols Infusions

Remèdes homéopathiques, etc.

1.3. Documents réglementaires et exigences qualité

médicaments de production pharmaceutique

Toutes les activités de production de la pharmacie doivent viser à assurer une fabrication de haute qualité des médicaments.

L'un des facteurs les plus importants déterminant la qualité des médicaments fabriqués dans une pharmacie est l'organisation du contrôle intra-pharmacie.

Le contrôle intra-pharmacie est un ensemble de mesures visant à détecter et à prévenir en temps opportun les erreurs qui se produisent dans le processus de fabrication, de traitement et de distribution des médicaments.

Les médicaments de production pharmaceutique sont soumis à plusieurs types de contrôle selon la nature de la forme galénique.

Le système de contrôle de qualité intra-pharmacie des médicaments prévoit des mesures de prévention, d'acceptation, de contrôle organoleptique, écrit, par questionnaire, physique, chimique et de dispensation.

Selon les instructions du ministère de la Santé de la Fédération de Russie "Sur le contrôle de la qualité des médicaments fabriqués en pharmacie" (arrêté n° 214 du 16 juillet 1997), tous les médicaments sont soumis à un contrôle intra-pharmacie : organoleptique, écrit et dispensation contrôle - obligatoire, questionnaire et physique - sélectif, et chimique - conformément au paragraphe 8 du présent arrêté (voir annexe).

1.4. Caractéristiques de l'analyse express des médicaments

production de pharmacie

La nécessité d'un contrôle intra-pharmacie est due aux exigences de qualité élevées correspondantes pour les médicaments fabriqués en pharmacie.

La fabrication et la distribution des médicaments en pharmacie étant limitées à une courte durée, leur qualité est évaluée par des méthodes expresses.

Les principales exigences pour l'analyse express sont la consommation de quantités minimales de médicaments avec une précision et une sensibilité suffisantes, la simplicité et la rapidité d'exécution, si possible, sans séparation des ingrédients, la possibilité de procéder à une analyse sans retirer le médicament préparé.

S'il n'est pas possible d'effectuer l'analyse sans séparer les composants, les mêmes principes de séparation sont utilisés que dans l'analyse macro.

1.4.1. Caractéristiques de la détermination de l'authenticité de la méthode express

La principale différence entre la détermination de l'authenticité de la méthode express à partir de la macro-analyse est l'utilisation de petites quantités des mélanges étudiés sans les séparer.

L'analyse est effectuée par la méthode goutte à goutte dans des microtubes à essai, des tasses en porcelaine, sur des verres de montre, tandis que 0,001 à 0,01 g de poudre ou 15 gouttes du liquide à tester sont consommés.

Pour simplifier l'analyse, il suffit d'effectuer une réaction pour une substance, et la plus simple, par exemple, pour le sulfate d'atropine, il suffit de confirmer la présence d'un ion sulfate, pour le chlorhydrate de papavérine - un ion chlorure par des méthodes classiques .

1.4.2. Caractéristiques de l'analyse quantitative express

L'analyse quantitative peut être réalisée par des méthodes titrimétriques ou physico-chimiques.

L'analyse titrimétrique express se distingue des macro-méthodes par la consommation de plus petites quantités de préparations analysées : 0,05 0,1 g de poudre ou 0,5 2 ml de solution, et la masse exacte de la poudre peut être pesée sur une balance à main ; pour améliorer la précision, des solutions diluées de titrants peuvent être utilisées : 0,01 0,02 mol/l.

Une portion pesée d'une poudre ou un volume d'une forme galénique liquide est prélevée de manière à utiliser 1 à 3 ml de la solution de titrage pour la détermination.

Parmi les méthodes physico-chimiques en pratique pharmaceutique, la méthode économique de réfractométrie est largement utilisée dans l'analyse des concentrés,

produits semi-finis et autres formes galéniques.

II. PRINCIPALES ÉTAPES DE L'ANALYSE PHARMACEUTIQUE

2.1. Contrôle organoleptique et physique

2.1.1. Contrôle organoleptique

Le contrôle organoleptique consiste à vérifier la forme galénique pour les indicateurs suivants : apparence ("Description"), odeur,

homogénéité, absence d'impuretés mécaniques. Le goût est vérifié de manière sélective et les formes posologiques préparées pour les enfants - tout.

Homogénéité des poudres, triturations homéopathiques, pommades, pilules,

les suppositoires sont vérifiés avant de diviser la masse en doses conformément aux exigences de la pharmacopée d'État en vigueur. Le contrôle est effectué sélectivement chez chaque pharmacien pendant la journée de travail, en tenant compte des types de formes galéniques. Les résultats du contrôle organoleptique sont consignés dans le journal.

2.1.2. Contrôle physique

Le contrôle physique consiste à vérifier la masse ou le volume total de la forme galénique, le nombre et la masse des doses individuelles (au moins trois doses),

inclus dans cette forme posologique.

Cela vérifie :

Chaque série de conditionnements ou ébauches intra-pharmaceutiques à hauteur d'au moins trois conditionnements ;

Formes posologiques fabriquées selon des prescriptions individuelles (exigences), sélectivement au cours de la journée de travail, en tenant compte de tous les types de formes posologiques, mais pas moins de 3 % du nombre de formes posologiques fabriquées par jour ;

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L'une des tâches les plus importantes de la chimie pharmaceutique est le développement et l'amélioration des méthodes d'évaluation de la qualité des médicaments.

Pour établir la pureté des substances médicinales, diverses méthodes d'analyse physiques, physico-chimiques, chimiques ou une combinaison de celles-ci sont utilisées. GF propose les méthodes suivantes de contrôle de la qualité des médicaments.

Méthodes physiques et physico-chimiques. Celles-ci comprennent : la détermination des températures de fusion et de solidification, ainsi que les températures limites de distillation ; détermination de la densité, des indices de réfraction (réfractométrie), de la rotation optique (polarimétrie) ; spectrophotométrie - ultraviolet, infrarouge; photocolorimétrie, spectrométrie d'émission et d'absorption atomique, fluorimétrie, spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse ; chromatographie - adsorption, distribution, échange d'ions, gaz, liquide haute performance ; électrophorèse (frontale, zonale, capillaire); méthodes électrométriques (détermination potentiométrique du pH, titrage potentiométrique, titrage ampérométrique, voltamétrie).

De plus, il est possible d'utiliser des méthodes alternatives aux méthodes de la pharmacopée, qui présentent parfois des caractéristiques analytiques plus poussées (rapidité, précision d'analyse, automatisation). Dans certains cas, une entreprise pharmaceutique achète un dispositif basé sur une méthode non encore inscrite à la Pharmacopée (par exemple, la méthode de spectroscopie Raman - dichroïsme optique). Parfois, il est conseillé de remplacer la méthode chromatographique par une méthode spectrophotométrique lors de la détermination de l'authenticité ou des tests de pureté. La méthode de la pharmacopée pour déterminer les impuretés de métaux lourds en les précipitant sous forme de sulfures ou de thioacétamides présente un certain nombre d'inconvénients. Pour déterminer les impuretés des métaux lourds, de nombreux fabricants mettent en œuvre des méthodes d'analyse physico-chimiques telles que la spectrométrie d'absorption atomique et la spectrométrie d'émission atomique à plasma à couplage inductif.

Une constante physique importante qui caractérise l'authenticité et le degré de pureté des médicaments est le point de fusion. Une substance pure a un point de fusion distinct, qui change en présence d'impuretés. Pour les substances médicamenteuses contenant une certaine quantité d'impuretés admissibles, le GF régule la plage de température de fusion à moins de 2 °C. Mais conformément à la loi de Raoult (AT = iK3C, où AT est la diminution de la température de cristallisation ; K3 est la constante cryoscopique ; C est la concentration) à i = 1 (non-électrolyte), la valeur de AT ne peut pas être la même pour toutes les substances. Ceci est lié non seulement à la teneur en impuretés, mais également à la nature du médicament lui-même, c'est-à-dire à la valeur de la constante cryoscopique K3, qui reflète la diminution molaire du point de fusion du médicament. Ainsi, à un même AT = 2"C pour le camphre (K3 = 40) et le phénol (K3 = 7,3), les fractions massiques d'impuretés ne sont pas égales et s'élèvent à 0,76 et 2,5 %, respectivement.

Pour les substances qui fondent avec décomposition, la température à laquelle la substance se décompose et un changement brusque de son apparence se produit est généralement indiqué.

Les critères de pureté sont également la couleur du médicament et/ou la transparence des formes galéniques liquides.

Constantes physiques telles que l'indice de réfraction d'un faisceau lumineux dans une solution de la substance d'essai (réfractométrie) et la rotation spécifique due à la capacité d'un certain nombre de substances ou de leurs solutions à faire pivoter le plan de polarisation lorsqu'une lumière polarisée de manière gaussique les traverse (polarimétrie ) peut servir de critère pour la pureté d'un médicament. Les méthodes de détermination de ces constantes sont liées aux méthodes d'analyse optique et sont également utilisées pour établir l'authenticité et l'analyse quantitative des médicaments et de leurs formes posologiques.

Un critère important pour la bonne qualité d'un certain nombre de médicaments est leur teneur en eau. Une modification de cet indicateur (en particulier pendant le stockage) peut modifier la concentration de la substance active et, par conséquent, l'activité pharmacologique et rendre le médicament impropre à l'utilisation.

Méthodes chimiques. Il s'agit notamment de: réactions qualitatives pour l'authenticité, la solubilité, la détermination des substances volatiles et de l'eau, la détermination de la teneur en azote dans les composés organiques, les méthodes titrimétriques (titrage acide-base, titrage dans des solvants non aqueux, complexométrie), la nitritemétrie, l'indice d'acide, l'indice de saponification , indice d'éther, indice d'iode, etc.

méthodes biologiques. Les méthodes biologiques de contrôle de la qualité des médicaments sont très diverses. Parmi eux figurent des tests de toxicité, de stérilité, de pureté microbiologique.

Unification des méthodes de détermination quantitative des médicaments

La quantification est la dernière étape de l'analyse pharmaceutique. Le choix de la méthode optimale de détermination quantitative dépend de la capacité à évaluer le médicament par la partie pharmacologiquement active de la molécule. En pratique, cela est difficile à faire, donc généralement la détermination quantitative du médicament est effectuée par l'une de ses propriétés chimiques associées à la présence de l'un ou l'autre groupe fonctionnel, atome, cation ou anion, et dans certains cas par la quantité d'acide minéral associé à la base organique. Par exemple: Le chlorhydrate de papavérine peut être quantifié par l'acide chlorhydrique lié, mais cela n'est autorisé qu'avec une analyse rapide en pharmacie.

Il existe une différence significative dans l'analyse des substances médicamenteuses et de leurs formes posologiques. Les conditions d'utilisation des méthodes d'analyse quantitative dans les formes galéniques dépendent de la composition du mélange médicamenteux et des propriétés physicochimiques de tous ses ingrédients. Lors de l'analyse de mélanges de médicaments à plusieurs composants, deux approches sont utilisées: la détermination quantitative sans séparation préalable des ingrédients et avec leur séparation. Lors du choix de méthodes de dosage sans séparation des ingrédients, il faut veiller à ce que les ingrédients associés n'interfèrent pas avec les résultats du dosage.

Classification des méthodes de dosage quantitatif des substances médicamenteuses

Physique	Chimique	Physico-chimique	Biologique
1. Détermination de la densité. 2. Températures d'ébullition.	1. Gravimétrie. 2. Méthodes titrimétriques : Titrage des précipitations ; Base acide; Titrage redox ; Complexométrie ; Nitritométrie. 3. Analyse élémentaire. 4. Méthodes gazométriques.	1. Méthodes d'absorption. 2. Méthodes optiques. 3. Méthodes basées sur l'émission de rayonnement. 4. Méthodes basées sur l'utilisation d'un champ magnétique. 5. Électrochimique 6. Méthodes de séparation. 7. Méthodes thermiques.	1. Tests de toxicité. 2. Essais de pyrogénicité. 4. Pureté microbiologique.

Méthodes physiques

Ces méthodes sont utilisées pour quantifier, par exemple, alcool éthylique. La FS recommande de fixer la teneur en alcool éthylique par la densité, ou par le point d'ébullition des solutions hydroalcooliques (y compris les teintures) selon les méthodes de l'OFS GF.

Méthodes chimiques

1. Méthode du poids (gravimétrie)

La méthode est basée sur le fait qu'à partir de la substance d'essai, prélevée sous la forme d'un échantillon précis sur une balance analytique ou dans un certain volume, mesuré avec une burette ou une pipette, un composant sous forme de précipité est isolé par voie chimique réactions. Ce précipité est filtré et pesé. Pour calculer la teneur quantitative d'une substance dans la préparation, une formule est utilisée. La méthode est très précise, mais laborieuse.

Les sels de quinine sont dosés quantitativement par gravimétrie, qui, sous l'action d'une solution alcaline, forment un précipité de quinine base ; les alcaloïdes précipités sous forme de picrates ; les sels de sodium des barbituriques qui, sous l'action de l'acide, forment des précipités de formes acides ; certaines vitamines qui forment des produits d'hydrolyse insolubles dans l'eau.

2. Méthodes titrimétriques (volumétriques)

Ils demandent beaucoup moins de main-d'œuvre que la méthode gravimétrique et ont une précision suffisamment élevée.

Titrage des précipitations

La méthode est basée sur l'utilisation de réactions de précipitation ou la formation de composés faiblement dissociés.

Argentométrie

La méthode est basée sur les réactions de précipitation d'halogénures avec une solution de nitrate d'argent.

KCI + AgNO 3 → AgCI ↓ + KNO 3 E \u003d M.m.

Titrage direct : Plus de méthode: milieu neutre, indicateur - chromate de potassium, déterminer Cl - et Br - . Méthode faïence : milieu acide acétique, indicateur - fluorescéine (Cl -) et éosinate de sodium (I -, Br -).

Titrage en retour(rhodanométrie, thiocyanométrie) : Méthode Folgard : milieu acide nitrique, indicateur - alun de fer ammoniacal, titrants - AgNO 3 et NH 4 CNS, la couleur rouge apparaît au point d'équivalence. Méthode indirecte de Folgard : d'abord, après addition de 0,1 ml d'une solution 0,1 M de NH 4 CNS, une coloration rouge apparaît dès l'interaction avec l'indicateur, puis titrée avec une solution d'AgNO 3 jusqu'à décoloration.

Les halogénures de métaux alcalins, les bases d'ammonium quaternaire, les sels d'acides halohydriques de bases organiques, les sulfamides sont dosés par argentométrie.

Par exemple: les sulfamides forment des sels d'argent sous la forme d'un précipité blanc.

La méthode argentométrique se caractérise par une sensibilité, une exactitude et une reproductibilité élevées, et est facile à mettre en œuvre. Cependant, une consommation importante d'argent coûteux nécessite de toute urgence son remplacement.

Mercuremétrie

La méthode est basée sur la formation de composés de mercure (II) faiblement dissociés.

Le point d'équivalence est fixé potentiométriquement ou à l'aide d'indicateurs - diphénylcarbazide ou diphénylcarbazone, qui forment des composés de couleur rouge-violet avec un excès d'ions mercure (II).

Lors de l'analyse des iodures, il est possible méthode sans indicateur.

2KI + Hg(NO 3) 2 → HgI 2 ↓ + 2KNO 3 (précipité rouge)

HgI 2 + 2 KI → K 2 HgI 4 (incolore)

K 2 HgI 4 + Hg(NO 3) 2 → 2HgI 2 ↓ + 2KNO 3 (précipité rouge)

E \u003d 2 M.m. Titrer jusqu'à un nuage rouge stable.

Titrage acide-base (méthode de neutralisation)

Il s'agit de méthodes de dosage quantitatif de substances médicamenteuses à propriétés acides et basiques en milieu aqueux ou non aqueux.

Les substances hydrosolubles aux propriétés acides sont titrées avec des bases fortes (alcalimétrie) et les substances basiques avec des solutions d'acides forts (acidimétrie). Les indicateurs les plus couramment utilisés pour le titrage sont l'orange de méthyle, le rouge de méthyle, le bleu de bromothymol, la phénolphtaléine, la thymolphtaléine.

Acidimétrie	Alcalimétrie
Milieu aquatique
titrage direct Titrer avec les sels de sodium de l'acide chlorhydrique des acides inorganiques. Par exemple: NaHCO 3 + HCl → NaCl + CO 2 + H 2 O	titrage direct Titrer les acides inorganiques, substances à structure hétérocyclique contenant un groupe -COOH dans la molécule. Par exemple : HCl + NaOH → NaCl + H 2 O
Titrage en retour (combinaison avec hydrolyse) Les substances médicamenteuses, qui sont des esters ou des amides, sont préalablement hydrolysées avec une solution alcaline, dont l'excès est ensuite titré avec de l'acide. + 2NaOH → CH 3 COOHa + H 2 O NaOH + HCl → NaCl + H2O	Titrage en retour (combinaison avec hydrolyse) L'hydrolyse des esters ou des amides est généralement réalisée avec une solution acide titrée et son excès est titré avec un alcali (par exemple, l'urotropine). En parallèle, mener une expérience de contrôle.
	Définition indirecte Les alcaloïdes théobromine et théophylline sont précipités avec des ions argent et une quantité équivalente d'acide nitrique est libérée, qui est titrée avec un alcali. NH + AgNO 3 → N-Ag ↓ + HNO 3 HNO3 + NaOH → NaNO3 + H2O
Titrage dans des solvants mixtes
Parfois la base organique est extraite au chloroforme ou à l'éther, le solvant est distillé et la base est titrée par la méthode acidimétrique. N− + HCI → N− . HCI	Les solvants mixtes sont constitués d'eau et de solvants organiques. Ils sont utilisés lorsque le médicament est peu soluble dans l'eau ou que les solutions aqueuses ont des propriétés légèrement acides ou alcalines. Par exemple: l'acide salicylique est dissous dans de l'alcool et titré avec une solution aqueuse de NaOH. Certaines substances médicinales, lorsqu'elles sont dissoutes dans des solvants mixtes, modifient les propriétés acido-basiques. Par exemple: l'acide borique, lorsqu'il est dissous dans un mélange d'eau et de glycérine, améliore les propriétés acides en raison de la formation d'acide diglycérinoborique monobasique. solvants mixtes(alcool + eau ou acétone + eau) est utilisé pour le titrage alcalimétrique des sulfamides. Solvants non miscibles(eau + chloroforme) est utilisé dans la détermination quantitative des sels de bases organiques (par exemple, alcaloïdes, novocaïne). Le chloroforme extrait la base organique de la phase aqueuse, qui est libérée lors du titrage avec un alcali. N- . HCl + NaOH → N - ↓ + NaCI + H 2 O
	méthode aux oximes Sur la base de la neutralisation d'une quantité équivalente d'acide chlorhydrique libéré à la suite de l'interaction du chlorhydrate d'hydroxylamine avec des dérivés céto (par exemple, le camphre) : C \u003d O + NH 2 OH HCl → C \u003d N-OH ↓ + HCl + H 2 O HCl + NaOH → NaCl + H2O
Titrage dans des solvants non aqueux (titrage non aqueux)
	Titrage en retour (combinaison avec estérification) Certains alcools et phénols (ex. glycérol, sinestrol) sont acétylés en milieu non aqueux avec de l'anhydride acétique. Ensuite, l'excès d'anhydride acétique, chauffé avec de l'eau, est converti en acide acétique, qui est titré avec un alcali. 2R-OH + (CH 3 CO) 2 O → 2R- O - C -CH 3 + H 2 O (CH 3 CO) 2 O ex. + H 2 O → 2CH 3 COOH 2CH3COOH + 2NaOH → 2CH3COONa + 2H2O En parallèle, mener une expérience de contrôle.
Bases organiques et leurs sels ( par exemple: caféine, ftivazid) présentent de faibles propriétés basiques, de sorte que le titrage est effectué en utilisant de l'acide acétique anhydre ou de l'anhydride acétique comme solvant. Un titrant est une solution d'acide perchlorique dans de l'acide acétique anhydre. L'indicateur est le cristal violet dans l'acide acétique anhydre. Base organique faible lors de la dis- création dans l'acide acétique anhydre devient une base plus solide : R 3 N + CH 3 COOH → R 3 N + - H + CH 3 COO - Lors de la préparation du titrant, des ions perchlorate et acétonium se forment : CH 3 COOH + HClO 4 → ClO 4 - + CH 3 COOH 2 + Une fois titré : CH 3 COO - + CH 3 COOH 2 + → 2 CH 3 COOH, et R 3 N + - H + ClO 4 - → [R 3 N + - H] ClO 4 - Les halogénures d'ammonium quaternaire et les sels d'acides halohydriques ne peuvent pas être titrés avec précision dans un milieu non aqueux, car les ions halogène présentent des propriétés acides même dans l'acide acétique anhydre. Par conséquent, ils sont titrés en présence de (CH 3 COO) 2 Hg (vous pouvez prendre un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique 1:20), tandis que les ions halogène se lient à des composés légèrement dissociés. Exemples de diphenhydramine, dibazol, promedol, chlorhydrate d'éphédrine.	Substances organiques présentant des propriétés acides faibles ( par exemple: phénols, barbituriques, sulfamides) sont titrés en utilisant le DMF comme solvant. Le titrant est une solution de NaOH dans CH 3 OH ou une solution de méthylate de sodium. L'indicateur est le bleu de thymol. R−OH + H−C−N−CH 3 → R−O - + H−C−N−CH 3 R−O - + CH 3 ONa → R−ONa + CH 3 O - CH 3 O - + H−C−N−CH 3 → CH 3 OH + H−C−N−CH 3 L'inconvénient du titrage non aqueux est la nécessité d'une unité de titrage scellée. Les travaux sont effectués avec des solvants volatils hautement toxiques.

Titrage redox

Les méthodes sont basées sur l'utilisation des propriétés oxydantes et réductrices des substances analysées et, par conséquent, des titrants.

permanganatométrie

La méthode est basée sur l'utilisation des propriétés oxydantes du titrant - permanganate de potassium dans un environnement fortement acide. Pour le titrage direct L'indicateur est le titrant lui-même, dont l'excès donne à la solution une couleur rose.

Cette méthode est utilisée pour titrer le fer réduit et le peroxyde d'hydrogène.

2 KMnO 4 + 5 H 2 O 2 + 3 H 2 SO 4 → 2 MnSO 4 + K 2 SO 4 + 8 H 2 O + 5 O 2

Pendant le titrage en retour l'excès de titrant est déterminé par iodométrie. Déterminé quantitativement par titrage en retour du nitrite de sodium.

5 NaNO 2 + 2 KMnO 4 + 3 H 2 SO 4 → 5 NaNO 3 + 2 MnSO 4 + K 2 SO 4 + 3 H 2 O

2 KMnO 4 + 10 KI + 8 H 2 SO 4 → 2 MnSO 4 + 5 I 2 + 6 K 2 SO 4 + 8 H 2 O

L'indicateur est l'amidon.

Iodométrie

La méthode est basée sur l'utilisation des propriétés oxydantes de l'iode libre et des propriétés réductrices des ions iodures : I 2 + 2ē ↔ 2I -

Cette méthode détermine les substances médicamenteuses susceptibles d'être oxydées ou réduites, ainsi que susceptibles de former des produits de substitution avec l'iode. Iodométriquement, il est possible de déterminer l'excès de titrant dans les méthodes inverses permanganométriques, iodométriques, iodatométriques, bromatométriques.

titrage direct l'iode est utilisé pour déterminer le thiosulfate de sodium.

2 Na 2 S 2 O 3 + I 2 → Na 2 S 4 O 6 + 2 Na I

L'indicateur est l'amidon.

Inverse le dosage iodométrique est basé sur l'oxydation des aldéhydes par l'iode en milieu alcalin : I 2 + 2 NaOH → NaOI + NaI + H 2 O

R-C-H + NaOI + NaOH → R-C-ONa + NaI + H 2 O

Ensuite, un excès d'acide sulfurique est ajouté, l'hypoiodure n'ayant pas réagi est converti en iode, qui est titré avec du thiosulfate de sodium :

NaOI + NaI + H 2 SO 4 → I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O

Je 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → Na 2 S 4 O 6 + 2 NaI

L'indicateur est l'amidon, qui forme un composé bleu avec l'iode.

En milieu alcalin, la furacilline est oxydée avec de l'iode, l'oxydation de l'isoniazide est réalisée dans une solution de bicarbonate de sodium. Le dosage iodométrique de la méthionine et de l'analgine est basé sur la réaction d'oxydation du soufre. Les pénicillines sont oxydées avec de l'iode après hydrolyse acide.

Pour la détermination quantitative, une combinaison de réactions de substitution ou de précipitation avec l'iodométrie est également utilisée. À l'aide d'une solution titrée d'iode, des dérivés iodés de phénols, des amines aromatiques primaires, de l'antipyrine, ainsi que la précipitation de polyiodures d'alcaloïdes de composition ∙ HI ∙ I 4 sont obtenus. Les précipités résultants sont filtrés et l'excès d'iode dans le filtrat est titré avec du thiosulfate de sodium.

Les propriétés réductrices de l'iodure de potassium lors du titrage d'un substituant.

Une substance médicamenteuse qui présente la propriété d'un agent oxydant libère une quantité équivalente d'iode libre lorsqu'elle interagit avec l'iodure de potassium. L'iode libre libéré est titré avec du thiosulfate de sodium. Cette méthode détermine quantitativement le peroxyde d'hydrogène, le permanganate de potassium, l'eau de Javel, la chloramine, le pantocide.

H 2 O 2 + 2 KI + H 2 SO 4 → I 2 + K 2 SO 4 + 2 H 2 O

Je 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → Na 2 S 4 O 6 + 2 NaI

L'indicateur est l'amidon.

Chlormétrie d'iode

Il s'agit d'une méthode similaire à l'iodométrie. Mais comme titrant, une solution de monochlorure d'iode est utilisée, qui est plus stable. Méthode chlorométrique à l'iode méthode de titrage en retour déterminer les phénols et les amines aromatiques primaires. L'analyte est précipité sous forme de dérivé iodé, l'excès de titrant est déterminé par iodométrie :

ICI + KI → I 2 + KCI

Iodatométrie

Cette méthode détermine quantitativement, par exemple, l'acide ascorbique. La substance médicamenteuse est oxydée avec une solution titrée d'iodate de potassium. L'excès de titrant est déterminé par iodométrie, l'indicateur est l'amidon.

KIO 3 + 5 KI + 6 HCI → 3 I 2 + 6 KCI + 3 H 2 O

Je 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → Na 2 S 4 O 6 + 2 NaI

Bromatométrie

En tant que titrant, le bromate de potassium est utilisé, qui présente des propriétés oxydantes dans un environnement acide. La détermination est généralement effectuée en présence de bromure.

KBrO 3 + 5 KBr + 6 HCl → 3 Br 2 + 6 KCl + 3 H 2 O

Le brome libre libéré est utilisé soit pour l'oxydation (hydrazines et hydrazides) soit pour la bromation (phénols et amines aromatiques primaires) de la substance médicamenteuse. indicateurs avec titrage direct sont des colorants - composés azoïques : rouge de méthyle, orange de méthyle - qui s'oxydent et se décolorent sous l'action d'un excès de titrant au point d'équivalence.

Avec bromatométrie inverse la fin du titrage est fixée iodométriquement :

Br 2 + 2 KI → I 2 + 2 KBr

Je 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → Na 2 S 4 O 6 + 2 NaI

dichromatométrie

La méthode est basée sur la précipitation de certains sels de bases organiques avec une solution titrée de dichromate de potassium : 2 Cl - + K 2 Cr 2 O 7 → 2 Cr 2 O 7 + 2 KCl

Les bichromates de base insolubles sont filtrés et le titrant en excès est déterminé par iodométrie : K 2 Cr 2 O 7 + 6 KI + 7 H 2 SO 4 → Cr 2 (SO 4) 3 + 3 I 2 + 4 K 2 SO 4 + 7 H 2 O

Je 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → Na 2 S 4 O 6 + 2 NaI

Le bleu de méthylène et la quinacrine sont dosés par cette méthode.

Cérimétrie

La méthode est basée sur l'utilisation d'un titrant de sulfate de cérium (IV) stable, qui est réduit en sulfate de cérium (III) en milieu acide : Ce 4+ + ē → Ce 3+

titrage direct les composés de fer (II) sont dosés :

2 FeSO 4 + 2 Ce(SO 4) 2 → Fe 2 (SO 4) 3 + Ce 2 (SO 4) 3

Dans ce cas, des indicateurs sont utilisés - diphénylamine ou o-phénanthroline (féroïne).

À titrage en retour l'excès de titrant est déterminé par iodométrie :

2 Ce(SO 4) 2 + 2 KI → I 2 + Ce 2 (SO 4) 3 + K 2 SO 4

Je 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 → Na 2 S 4 O 6 + 2NaI

Complexométrie

La méthode est basée sur la formation de complexes stables et solubles dans l'eau de cations métalliques avec une solution titrée de Trilon B - sel disodique d'acide éthylènediaminetétraacétique. L'interaction se produit dans un rapport stoechiométrique de 1:1, quelle que soit la charge du cation :

CH 2 COONa CH 2 COONa

CH2-NCH2-N

CH 2 COOH CH 2 COO

CH 2 COOH + MgSO 4 → CH 2 COO Mg + H 2 SO 4

CH2-NCH2-N

CH 2 COONa CH 2 COONa

CH 2 COONa CH 2 COO

CH2-NCH2-N

CH 2 COOH CH 2 COO

CH 2 COOH + Bi 2 (SO 4) 3 → CH 2 COO Bi + H 2 SO 4 + Na 2 SO 4

CH2-NCH2-N

CH 2 COONa CH 2 COO - E \u003d M / 2.

Dans le titrage complexométrique, une certaine gamme de valeurs de pH est observée, qui est obtenue à l'aide de solutions tampons.

Les indicateurs utilisés sont appelés indicateurs métalliques : KHTS (acide chrome bleu foncé), KHChS (acide chrome noir spécial), catéchol violet, xylénol orange, acide calconcarboxylique, murexide. Avant que le point d'équivalence ne soit atteint, les ions métalliques libres contenus dans la solution titrée se lieront au titrant. Les dernières portions du titrant détruisent le complexe de l'ion métallique avec l'indicateur, tandis que la formation du complexe métallique avec le Trilon B et la libération de

des ions indicateurs libres, de sorte que la solution titrée acquiert la couleur d'un indicateur libre.

Pour le titrage directà la solution analysée de sels de calcium, magnésium, zinc, bismuth, ajoutez le volume nécessaire de solution tampon pour atteindre la valeur de pH souhaitée et la quantité d'indicateur métallique spécifiée dans un article privé. Puis titrez avec la solution de Trilon B jusqu'à ce que l'indicateur change de couleur au point équivalent.

Titrage en retour utilisé s'il n'y a pas d'indicateur approprié pour le titrage direct, si la réaction du métal avec le Trilon B est lente et si le métal est hydrolysé pour former un complexonate.

Dans l'analyse des sels de mercure ou de plomb, un excès de Trilon B, qui n'a pas interagi avec le cation analysé, est titré en utilisant des solutions de sels de zinc ou de magnésium comme titrants. Titrer également en présence d'un indicateur métallique et à une certaine valeur de pH.

Méthode de déplacement(ou titrage des substituants) est utilisé lorsqu'il est impossible de sélectionner l'indicateur approprié, par exemple dans l'analyse des sels de plomb. Dans un premier temps, un échantillon connu de sel de magnésium est titré avec du Trilon B dans un tampon ammoniac en présence d'un indicateur métallique. Puis, après avoir changé la couleur du liquide titré, ajouter un échantillon du sel de plomb analysé. Dans le même temps, les ions plomb, formant un complexe plus stable avec le Trilon B, déplacent une quantité équivalente d'ions magnésium. Procéder ensuite à une détermination quantitative de la teneur en ions magnésium déplacés.

Nitritométrie

La méthode est basée sur des réactions d'interaction d'amines aromatiques primaires et secondaires avec le nitrite de sodium en milieu acide, en présence d'un catalyseur au bromure de potassium et à basse température.

Les amines aromatiques primaires (novocaïne, sulfamides) forment des composés diazoïques avec un titrant : Ar-NH 2 + NaNO 2 + HCl → Cl - + NaCl + 2H 2 O

Les amines aromatiques secondaires (dicaïne) forment dans les mêmes conditions des composés N-nitros : Ar-NH-R + NaNO 2 + HCl → Ar-N - R + NaCl + H 2 O

Le point d'équivalence est fixé à l'aide d'indicateurs externes (papier amidon iodé), d'indicateurs internes (tropéoline 00, rouge neutre) ou potentiométriquement.

3. Analyse élémentaire

Utilisé pour la détermination quantitative de composés contenant de l'azote, des halogènes, du soufre, du bismuth et du mercure.

Méthode de Kjeldahl

Il s'agit d'une méthode de pharmacopée pour la détermination de l'azote dans les composés organiques contenant des amines, des amides et de l'azote hétérocyclique. Il repose sur une combinaison de minéralisation de la matière organique suivie d'un titrage acido-basique. Tout d'abord, l'échantillon est minéralisé par chauffage avec de l'acide sulfurique concentré dans un ballon Kjeldahl. Ensuite, l'hydrosulfate d'ammonium résultant est traité avec un alcali et l'ammoniac libéré est distillé dans un récepteur avec de l'acide borique. En conséquence, il se forme du métaborate et du tétraborate d'ammonium, qui sont titrés avec du HCl 0,1 M. En parallèle, une expérience de contrôle est réalisée pour améliorer la précision de l'analyse.

Pour les substances contenant un groupement amide facilement hydrolysable en milieu alcalin, utiliser méthode indirecte Kjeldahl. Il s'agit d'une version simplifiée dans laquelle le stade de minéralisation est exclu. Le médicament est détruit avec un alcali dans un flacon Kjeldahl et l'ammoniac (ou dialkylamine) libéré est distillé dans le récepteur. La méthode est laborieuse.

Méthode de combustion dans un ballon avec de l'oxygène

La méthode est basée sur la destruction de la matière organique contenant des halogènes, du soufre, du phosphore en la brûlant dans un ballon rempli d'oxygène dans un liquide absorbant et la détermination ultérieure des éléments en solution sous forme d'ions ou de molécules. Les dosages qualitatifs et quantitatifs sont effectués par différentes méthodes chimiques ou physico-chimiques. L'avantage de la méthode réside dans la rapidité de la minéralisation, dans l'élimination des pertes d'éléments dans le processus de minéralisation et dans la haute sensibilité de l'analyse.

Pour l'analyse des substances organiques contenant des halogènes, d'autres méthodes de minéralisation (réductrice, oxydative, etc.) sont également utilisées.

Analyse gazométrique

Déterminer l'oxygène et le cyclopropane. La méthode est limitée.

Méthodes d'analyse physiques et chimiques

Ces méthodes se caractérisent par la rapidité, la sélectivité, une sensibilité élevée, la possibilité d'unification et d'automatisation, l'objectivité dans l'évaluation de la qualité du médicament par la partie pharmacologiquement active de la molécule. Des méthodes physico-chimiques sont utilisées pour tester l'authenticité, la bonne qualité et la détermination quantitative des substances médicamenteuses.

Optique les méthodes sont basées sur la détermination de l'indice de réfraction d'un faisceau de lumière dans la solution d'essai (réfractométrie), la mesure de l'interférence de la lumière (interférométrie

riya), la capacité d'une solution d'une substance à faire tourner le plan d'un faisceau polarisé (polarimétrie). Les méthodes se distinguent par la consommation minimale de l'analyte.

Absorption Les méthodes sont basées sur les propriétés des substances à absorber la lumière dans différentes régions du spectre. Par exemple, SPF - dans le spectre UV, FEC - dans la région visible du spectre,

Spectroscopie IR - dans le spectre IR.

Aux méthodes basées sur l'émission de rayonnement, comprennent la photométrie de flamme (mesure l'intensité d'émission des raies spectrales des éléments testés), la fluorimétrie (basée sur la capacité des substances à devenir fluorescentes dans la lumière UV) et les méthodes radiochimiques (basées sur la mesure β - ou γ - radiation).

Méthodes basées sur l'utilisation d'un champ magnétique, sont la RMN et la spectroscopie RMN, ainsi que la spectrométrie de masse.

À électrochimique les méthodes comprennent la potentiométrie, basée sur la mesure des potentiels d'équilibre qui se produisent à la frontière entre la solution à tester et l'électrode qui y est immergée ; la polarographie, basée sur la mesure de l'intensité du courant qui se produit sur la microélectrode lors de l'électroréduction ou de l'électrooxydation de l'analyte en solution ; coulométrie basée sur la mesure de la quantité d'électricité dépensée pour la réduction électrochimique ou l'oxydation des ions à déterminer.

À méthodes de séparation comprennent la chromatographie basée sur la séparation des substances en les répartissant entre les phases mobile et stationnaire ; l'électrophorèse, basée sur la capacité des particules chargées à se déplacer dans un champ électrique ; extraction à partir d'un solide ou d'une solution avec un extractant non miscible avec la phase initiale et facilement séparable de celle-ci et de la substance à extraire.

Méthodes d'analyse thermique sont basés sur un enregistrement précis de l'état d'équilibre entre les phases cristalline et liquide de l'analyte.

Méthodes biologiques d'analyse

L'évaluation biologique de la qualité des médicaments (antibiotiques, glycosides cardiaques, hormones) est réalisée en fonction de la force de l'effet pharmacologique ou de la toxicité. Des tests biologiques sont effectués sur des animaux, des organes individuels isolés, des groupes individuels de cellules, ainsi que certaines souches de micro-organismes. L'activité des médicaments est exprimée en unités (unités d'action). Les tests biologiques comprennent la détermination de la pyrogénicité chez le lapin, la toxicité chez la souris, la détermination de la teneur en substances analogues à l'histamine chez le chat.

Définition Cours >> Médecine, santé

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Comme on le sait, l'analyse de la pharmacopée vise à établir l'authenticité, à déterminer la pureté et à quantifier la substance active ou les ingrédients d'une forme galénique complexe. Malgré le fait que chacune de ces étapes de l'analyse de la pharmacopée résout sa tâche spécifique, elles ne peuvent être considérées isolément. Ainsi, la réalisation de la réaction d'authenticité donne parfois une réponse à la présence ou à l'absence d'une impureté particulière. Dans la préparation PAS-Na, une réaction qualitative est effectuée avec une solution de chlorure de fer (III) (en tant que dérivé de l'acide salicylique, il forme une couleur rouge violette). Mais l'apparition d'un précipité dans cette solution au bout de trois heures indique la présence d'un mélange d'acide 5-aminosalicylique, pharmacologiquement inactif. Cependant, de tels exemples sont assez rares.

La détermination de certaines constantes - point de fusion, densité, taux d'absorption spécifique, nous permet de tirer simultanément une conclusion sur l'authenticité et la pureté d'une substance donnée. Les méthodes de détermination de certaines constantes pour diverses préparations étant identiques, nous les étudions dans les méthodes générales d'analyse. La connaissance des fondements théoriques et la capacité de réaliser la définition seront nécessaires dans l'analyse ultérieure des différents groupes de médicaments.

L'analyse pharmacopée fait partie intégrante de l'analyse pharmaceutique et est un ensemble de méthodes d'étude des médicaments et des formes galéniques énoncées dans la pharmacopée d'État et d'autres documents normatifs (FS, FSP, GOST) et utilisées pour déterminer l'authenticité, la pureté et l'analyse quantitative.

Dans le contrôle de la qualité des médicaments, des méthodes d'analyse physiques, physico-chimiques, chimiques et biologiques sont utilisées. Les tests ND comprennent plusieurs étapes principales :

la description;

solubilité;

authenticité;

constantes physiques (point de fusion, d'ébullition ou de distillation, indice de réfraction, rotation spécifique, densité, caractéristiques spectrales);

transparence et couleur des solutions ;

acidité ou alcalinité, pH de la solution;

détermination des impuretés;

perte de poids au séchage;

cendres de sulfate;

quantification.

Selon la nature du médicament, certains de ces tests peuvent être absents ou d'autres peuvent être inclus, tels que l'indice d'acide, l'indice d'iode, l'indice de saponification, etc.

Une monographie privée pour tout médicament commence par une section "La description", qui caractérise principalement les propriétés physiques de la matière :

état d'agrégation (solide, liquide, gaz), si solide, alors le degré de sa dispersion est déterminé (cristal fin, cristallin grossier), la forme des cristaux (aciculaire, cylindrique)

couleur de la substance - un important indicateur d'authenticité et de pureté. La plupart des médicaments sont incolores, c'est-à-dire qu'ils sont blancs. Coloration visuelle lors de la détermination de l'état d'agrégation. Une petite quantité de la substance est placée en couche mince sur une boîte de Pétri ou un verre de montre et vue sur un fond blanc. Dans SP X1, il y a un article "Détermination du degré de blancheur des médicaments en poudre". La détermination est effectuée par une méthode instrumentale sur des photomètres spéciaux "Specol-10". Il est basé sur la caractéristique spectrale de la lumière réfléchie par l'échantillon de médicament. La dite coefficient de reflexion- le rapport de la valeur du flux lumineux réfléchi à la valeur de l'incident. Les réflectances mesurées permettent de déterminer la présence ou l'absence d'une couleur ou d'une teinte grisâtre dans les substances en calculant le degré de blancheur (α) et le degré de luminosité (β). Étant donné que l'apparition de nuances ou un changement de couleur est, en règle générale, une conséquence de processus chimiques - oxydation, réduction, alors déjà cette étape initiale de l'étude des substances nous permet de tirer des conclusions. Cette la méthode est exclue de l'édition SP X11.

Sentir définir rarement immédiatement après l'ouverture de l'emballageà une distance de 4 à 6 cm. Pas d'odeur après ouverture de l'emballage immédiatement selon la méthode: 1-2 g de la substance sont uniformément répartis sur un verre de montre d'un diamètre de 6-8 cm et après 2 minutes, l'odeur est déterminée à une distance de 4-6 cm.

Dans la section Description, il peut y avoir des instructions sur la possibilité de changer de substance pendant le stockage. Par exemple, dans la préparation du chlorure de calcium, il est indiqué qu'il est très hygroscopique et se brouille dans l'air, et l'iodure de sodium - dans l'air, il devient humide et se décompose avec la libération d'iode, d'hydrates cristallins, en cas d'altération ou de non-respect des conditions de cristallisation en production, n'auront plus l'aspect désiré ni la forme des cristaux, ni la couleur.

Ainsi, l'étude de l'apparence d'une substance est la première étape, mais très importante, de l'analyse des substances, et il est nécessaire de pouvoir relier les changements d'apparence à d'éventuels changements chimiques et de tirer la bonne conclusion.

Solubilité(GF XI, numéro 1, p. 175, GF XII, numéro 1, p. 92)

La solubilité est un indicateur important de la qualité d'une substance médicamenteuse. En règle générale, une certaine liste de solvants est donnée dans l'AR, qui caractérise le plus complètement cette propriété physique afin qu'elle puisse ensuite être utilisée pour évaluer la qualité à un stade ou à un autre de l'étude de cette substance médicinale. Ainsi, la solubilité dans les acides et les alcalis est caractéristique des composés amphotères (oxyde de zinc, sulfamides), des acides organiques et des bases (acide glutamique, acide acétylsalicylique, codéine). Le changement de solubilité indique la présence ou l'apparition lors du stockage d'impuretés moins solubles, ce qui caractérise le changement de sa qualité.

Dans SP XI, la solubilité signifie pas une constante physique, mais une propriété exprimée par des données approximatives et servant de caractéristique approximative des préparations.

Avec le point de fusion, la solubilité d'une substance à température et pression constantes est une des options, selon lequel l'authenticité et la pureté (bonne qualité) de presque tous les médicaments.

Il est recommandé d'utiliser des solvants de polarité différente (généralement trois); l'utilisation de solvants à bas point d'ébullition et inflammables (éther diéthylique) ou très toxiques (benzène, chlorure de méthylène) est déconseillée.

Pharmacopée XI éd. accepté deux façons d'exprimer la solubilité :

En parties (rapport substance/solvant). Par exemple, pour le chlorure de sodium selon FS, la solubilité dans l'eau est exprimée dans un rapport de 1:3, ce qui signifie qu'il ne faut pas plus de 3 ml d'eau pour dissoudre 1 g d'une substance médicamenteuse.

En termes conventionnels(GF XI, p.176). Par exemple, pour le salicylate de sodium dans le PS, la solubilité est donnée au conditionnel - "nous nous dissoudrons très facilement dans l'eau". Cela signifie que jusqu'à 1 ml d'eau est nécessaire pour dissoudre 1 g d'une substance.

Pharmacopée XII édition uniquement au conditionnel (en termes de 1 g)

Les termes conditionnels et leurs significations sont donnés dans le tableau. 1. (GF XI, numéro 1, p. 176, GF XII, numéro 1, p. 92).

Termes conditionnels de solubilité

Termes conditionnels	Abréviations	Quantité de solvant (ml), nécessaire pour dissoudre 1g substances
Très facilement soluble
Facilement soluble		Plus de 1 à 10
Soluble
peu soluble
Légèrement soluble		» 100 à 1000
Très légèrement soluble		» 1000 à 10000
Pratiquement insoluble

Le terme conditionnel correspond à un certain intervalle de volumes de solvant (ml), dans lequel un gramme de substance médicamenteuse doit être complètement dissous.

Le processus de dissolution est effectué dans des solvants à température 20°С. Afin d'économiser la substance médicinale et le solvant, la masse du médicament est pesée de telle manière (avec une précision de 0,01 g) que pas plus de 100 ml sont dépensés pour établir la solubilité de l'eau, et pas plus de 10 -20 ml de solvants organiques.

substance médicinale (substance) considéré comme soluble , si les particules d'une substance ne sont pas détectées dans une solution lorsqu'elles sont observées en lumière transmise.

Méthodologie . (1 sens). La masse pesée du médicament, préalablement broyée en poudre fine, est ajoutée au volume mesuré du solvant correspondant à son volume minimum, agité. Ensuite, conformément au tableau. 1, le solvant est ajouté progressivement jusqu'à son volume maximal et agité en continu pendant 10 minutes. Passé ce délai, aucune particule de la substance ne doit être détectée dans la solution à l'œil nu. Par exemple, 1 g de benzoate de sodium est pesé, placé dans un tube à essai avec 1 ml d'eau, agité et 9 ml d'eau sont ajoutés progressivement, car. le benzoate de sodium est facilement soluble dans l'eau (de 1 à 10 ml).

Pour lentement soluble les médicaments qui nécessitent plus de 10 minutes pour une dissolution complète, le chauffage au bain-marie jusqu'à 30°C est autorisé. L'observation est effectuée après refroidissement de la solution à 20°C et agitation vigoureuse pendant 1 à 2 minutes. Par exemple, la caféine est lentement soluble dans l'eau (1:60), la codéine est lentement et légèrement soluble dans l'eau (100-1000), le gluconate de calcium est lentement soluble dans 50 heures d'eau, le lactate de calcium est lentement soluble dans l'eau, l'acide borique est lentement soluble dans la glycérine pendant 7 heures.

2 voies. La solubilité, exprimée en parties, indique le volume de solvant en ml nécessaire pour dissoudre 1 g d'une substance.

Méthodologie. (Méthode 2) La masse de médicament pesée sur une balance manuelle est dissoute dans le volume de solvant indiqué par le DR. Les particules de substance non dissoute ne doivent pas être détectées dans la solution.

La solubilité en parties est indiquée dans les monographies de la pharmacopée pour les préparations suivantes : acide borique(soluble dans 25 heures d'eau, 25 heures d'alcool, 4 heures d'eau bouillante) ; Iodure de potassium(soluble dans 0,75 heures d'eau, 12 heures d'alcool et 2,5 heures de glycérine); bromure de sodium(soluble dans 1,5 heures d'eau, dans 10 heures d'alcool); bromure de potassium(soluble dans 1,7 parties d'eau et d'alcool p.f.); chlorure de potassium et chlorure de sodium(r. dans 3 heures d'eau).

Dans le cas du test, par exemple, du bromure de sodium, procéder comme suit : peser 1 g de bromure de sodium sur une balance, ajouter 1,5 ml d'eau et agiter jusqu'à dissolution complète.

Article de pharmacopée générale" Solubilité » Édition SP XII Complété par une description des méthodes de détermination de la solubilité des substances de solubilité inconnue et connue.

Point de fusion (T ° PL)

Le point de fusion est une constante caractérisant pureté substances et en même temps son authenticité. Il est connu de la physique que le point de fusion est la température à laquelle la phase solide d'une substance est en équilibre avec la masse fondue. Une substance pure a un point de fusion clair. Étant donné que les médicaments peuvent contenir une petite quantité d'impuretés, nous ne verrons plus une image aussi claire. Dans ce cas, l'intervalle auquel la substance fond est déterminé. Habituellement, cet intervalle se situe à moins de 2 ◦ C. Un intervalle plus long indique la présence d'impuretés dans des limites inacceptables.

Selon le libellé de GF X1 sous point de fusion substances comprendre l'intervalle de température entre le début de la fusion (apparition de la première goutte de liquide) et la fin de la fusion (passage complet de la substance à l'état liquide).

Si la substance a un début ou une fin de fusion indistincte, déterminer température de début ou de fin de fusion uniquement. Parfois, une substance fond avec décomposition, auquel cas elle est déterminée température de décomposition, c'est-à-dire la température à laquelle changement soudain de substance(par exemple mousse).

Méthodes détermination du point de fusion

Le choix de la méthode est dicté deux points:

la stabilité d'une substance lorsqu'elle est chauffée et

capacité à être broyé en poudre.

Selon l'édition GF X1, il existe 4 façons de déterminer T ° PL:

Méthode 1 - pour les substances qui peuvent être triturées en poudre, stables lorsqu'elles sont chauffées

Méthode 1a - pour les substances qui peuvent être triturées en poudre, ne pas résistant à la chaleur

Méthodes 2 et 3 - pour les substances non triturables

Les méthodes 1, 1a et 2 impliquent l'utilisation de 2 appareils :

PPT ( instrument pour déterminer Tm): familier du cours de chimie organique, vous permet de déterminer la Tm des substances dans à partir de 20 ◦ C à 360 ◦ DE

Un dispositif consistant en un ballon à fond rond avec un tube à essai scellé à l'intérieur, dans lequel un thermomètre est inséré avec un capillaire attaché à celui-ci contenant la substance de départ. Le ballon extérieur est rempli aux ¾ du volume du liquide caloporteur :

l'eau (permet de déterminer Tm jusqu'à 80 ◦ C),

huile de vaseline ou silicones liquides, acide sulfurique concentré (permet de déterminer la Tm jusqu'à 260 ◦ C),

un mélange d'acide sulfurique et de sulfate de potassium dans un rapport de 7:3 (permet de déterminer Tm au-dessus de 260 ◦ C)

La technique est générale, quel que soit l'appareil.

La matière sèche finement broyée est placée dans un capillaire de taille moyenne (6-8 cm) et introduite dans l'appareil à une température inférieure de 10 degrés à celle prévue. En ajustant la vitesse d'augmentation de la température, la plage de température des changements de la substance dans le capillaire est fixée.Dans le même temps, au moins 2 déterminations sont effectuées et la moyenne arithmétique est prise.

Tm est déterminé non seulement pour les substances pures, mais aussi pour leurs dérivés– oximes, hydrazones, bases et acides isolés de leurs sels.

Contrairement à GF XI dans GF XIIéd. température de fusion dans la méthode capillaire moyens pas l'intervalle entre le début et la fin de la fonte, mais température de fusion finale , ce qui est conforme à la Pharmacopée Européenne.

Températures limites de distillation (T° kip.)

La valeur GF est définie comme intervalle entre les points d'ébullition initial et final à pression normale. (101,3 kPa - 760 mmHg). L'intervalle est généralement de 2°.

Sous initiale T° d'ébullition comprendre la température à laquelle les cinq premières gouttes de liquide ont été distillées dans le récepteur.

Sous la finale- la température à laquelle 95% du liquide est passé dans le récepteur.

Un intervalle plus long que celui indiqué dans l'API correspondant indique la présence d'impuretés.

Le dispositif de détermination du CCI consiste en

un flacon résistant à la chaleur avec un thermomètre dans lequel le liquide est placé,

réfrigérateur et

flacon récepteur (cylindre gradué).

CCI, observés dans l'expérience, conduisent à une pression normale selon la formule :

Tisp \u003d Tnabl + K (p - p 1)

Où : p - pression barométrique normale (760 mm Hg)

p 1 - pression barométrique pendant l'expérience

K - augmentation du Tbp par 1 mm de pression

Ainsi, la détermination des températures limites de distillation déterminent authenticité et pureté éther, éthanol, chloroéthyle, halothane.

OFS GF XII " Détermination des limites de température pour la distillation » complété par la définition point d'ébullition et en privé FS recommande de définir solidification ou point d'ébullition pour les médicaments liquides.

Densité(GF XI, numéro 1, p. 24)

Densité est la masse par unité de volume d'une substance. Exprimé en g/cm 3 .

ρ = m/ V

Si la masse est mesurée en g et que le volume est en cm 3, alors la densité est la masse de 1 cm 3 d'une substance.

La densité est déterminée à l'aide d'un pycnomètre (jusqu'à 0,001). ou hydromètre (précision de mesure jusqu'à 0,01)

Voir le dispositif des dispositifs dans l'édition GF X1.